Медицинский центр «Геномед»
Бесплатная горячая линия:
8-800-333-45-38
Заказать обратный звонок
Медико-генетический центр
лаборатория молекулярной патологии
Все контакты

MammaPrint, Маммапринт

MammaPrint обеспечивает индивидуальную оценку риска больных раком молочной железы c целью выбора правильной тактики лечения.

MammaPrint (Маммапринт) является первым и единственным одобренным тестом определяющим прогноз рецидива и отдаленных метастазов при раке молочной железы. Уникальный набор анализируемых опухолевых генов в тесте MammaPrint (Маммапринт) предоставляет беспрецедентную возможность определить уже на ранней стадии рака молочной железы вероятность появления отдаленных метастазов после операции, независимо от статуса рецепторов эстрогена и предварительного лечения.

В отличие от других тестов, MammaPrint (Маммапринт) оценивает все критические молекулярные пути, которые вовлечены в развитие рака молочной железы. Этот тест анализирует экспрессию 70 критических генов, и разделяет пациентов на две группы - с низким риском или высоким риском отдаленных метастазов. С тестом MammaPrint нет никаких промежуточных результатов.

Гормональная терапия сама по себе (например, тамоксифен) может быть достаточной если определен низкий уровень риска возникновения отдаленных метастазов с помощью MammaPrint (Маммапринт), в сочетании с традиционными факторами риска. И наоборот, если риск возникновения метастазов высокий может быть рекомендована более агрессивная химиотерапия.

С MammaPrint (Маммапринт), можно получить жизненно важную информацию об агрессивности опухоли, что позволяет адаптировать протокол лечения под индивидуальные особенности пациента.

.

MammaPrint определяет молекулярный профиль опухоли.

Понимание всей биологии опухоли молочной железы – ключ к достижению высокого уровня в персональной медицине.

Тест MammaPrint позволяет создавать профиль из 70 генов, и одновременно извлекать пользу из вычисления экспрессии тысяч дополнительных генов.

В дополнение к профилю MammaPrint из 70 генов, определяющих вероятность рецидива рака молочной железы, компания Agendia анализирует 164 ген, связанный с прогнозом рака молочной железы, 56 связанный с метаболизмом лекарственных препаратов, 80 молекулярных подтипов генов, 465 корректировочных генов и 536 генов для контрольной проверки – всего 1371 ген для каждой пациентки.

Несмотря на то, что об этих дополнительных генах в настоящее время не сообщается, компания Agendia тщательно документирует уникальные характеристики или «молекулярный профиль» каждой отдельной опухоли молочной железы. По мере того, как научное и медицинское сообщество придет к пониманию роли, которую играют дополнительные гены в развитии болезни и ее лечению, полученные данные могут послужить ключом к достижению еще больших высот в персональной медицине.

Технология Mammaprint

Микроматрица MammaPrint от компании Agendia

Компания Agendia использует революционную технологию микроматричного анализа, которая помогла совершить биологический прорыв в проекте Геном человека благодаря применению последних достижений. Данная методология превосходит разработки предыдущего поколения тестов (таких, как FISH или PCR) за счет того, что в одном анализе можно вычислить экспрессию сразу всех генов, которые могут быть вовлечены в процесс развития рака, вместо анализа лишь нескольких из них. Это делает определение подтипа рака более точным и очень гибким по мере того, как наша база знаний расширяется.

Компания Agendia провела анализ уровня экспрессии или активности тысяч генов из образцов опухолей группы пациенток с раком молочной железы с целью выделить гены, вовлеченные в процесс развития болезни. Беспрецедентные возможности по визуализации взаимодействия всех генов, участвующих в развитии рака молочной железы, позволили ученым из компании Agendia определить «геномную сигнатуру» для рецидивов рака молочной железы.

Полученная при помощи MammaPrint геномная сигнатура повторного появления рака груди в совокупности с тысячами других генов, исследованных компанией Agendia, могут привести к лучшему пониманию механизма образования раковых метастазов и разработке персонифицированного подхода к лечению женщин с раком молочной железы.

Как работает микроматрица?

Разработанный в Agendia метод микроматричного анализа состоит из пяти основных этапов:

· Подготовка образца и выделение РНК.

· Гибридизация образца на микроматричном чипе (олигонуклеотидном чипе, ДНК-микрочипе).

· Сканирование микроматричного чипа.

· Нормализация.

· Компьютерный анализ результатов.

Подготовка образца: на начальном этапе кДНК синтезируется путем обратной транскрипции (транскрипция подразумевает создание РНК путем копирования ДНК, поэтому при обратной транскрипции ДНК создается на основе РНК) на основе РНК, извлеченной из тестируемого и контрольного образца. Фрагменты ДНК помечаются флюоресцирующей меткой, чтобы их можно было обнаружить после соединения с микроматричным чипом.

Взаимодействие образца с микроматричным чипом: На следующем этапе образец помещается на микроматричный чип, представляющий собой прямоугольную сетку из отдельных точек. Эти точки известны как зонды, состоящие из олигонуклеотидов, соответствующих отдельным генам. В MammaPrint зонды состоят из 9 слоев. Каждая точка содержит множество копий определенной последовательности ДНК. Последовательности берутся из открытых баз ДНК, созданных в ходе проекта Геном Человека, расшифровавшего практически все последовательности ДНК человечества.

Когда образец наносится на микроматричный чип, начинается процесс, называемый гибридизацией. Анализируемый фрагмент ДНК соединяется (гибридизируется) с фрагментами на микроматричном чипе, которые в точности соответствуют последовательности нуклеотидов (четыре компонента, являющиеся своеобразным генетическим алфавитом).

Сканирование микроматричного чипа: После того, как гибридизация завершится, сканеры проверяют наличие флуоресценции и создают цифровой рисунок, отображающий места взаимодействия образцов ДНК с отдельными точками на микроматричном чипе.

Нормализация: Поскольку сила необработанного сигнала с чипа может отличаться для разных пациенток или экспериментов, интенсивность должна быть скорректирована в соответствии с общепринятым уровнем (нормализована). К примеру, вычитание фонового шума является обычным методом, который применяется для всех образцов. Нормализация делает возможным сравнение профилей экспрессии генов разных пациенток и экспериментов.

Компьютерный анализ: Заключительный этап в микроматричной проверке – компьютерный анализ, который также называют бионформатикой. Тысячи блоков данных, полученные в результате анализа микроматрицы, нельзя трактовать без оценки в контексте других результатов. К примеру, профиль экспрессии генов (данные с микроматрицы) для нормальной и больной ткани можно сравнить, чтобы выяснить какие гены отличаются по экспрессии, и одновременно определить модель (профиль), которая может указывать на конкретный класс или стадию болезни.

Клинические испытания MammaPrint

Тест MammaPrint прошел всесторонние международные клинические испытания

Тест MammaPrint был независимо проверен в исследованиях на более чем 2375 пациентах с раком молочной железы, результаты опубликовали ведущие медицинские и научные издания.

Первая проверка MammaPrint, данные о которой опубликовал «New England Journal of Medicine», была проведена на 295 женщинах с раком молочной железы. Доля пациенток, у которых не наблюдалось появление отдаленных метастаз в течение 10 лет, составила 87% в группе низкого риска и 44% в группе высокого риска. Профиль использовался в качестве статистически независимого показателя и применялся вместе со стандартными клинико-патологическими параметрами; HR = 4.6 (95% CI 2.3 - 9.2).

В другом независимом исследовании, проведенном консорциумом TRANSBIG, участвовали 302 пациентки, прошедших лечение с применением адъювантов и наблюдавшихся после это в течение как минимум 10 лет. Результаты были опубликованы в «Journal of the National Cancer Institute». Доля пациенток, у которых не наблюдались отдаленные метастазы в течение 10 лет, составила 90% в группе низкого риска и 71% в группе высокого риска. По результатам исследования тест MammaPrint доказал свою возможность предоставлять прогностическую информацию сверх той, что могла быть определена на основе возраста пациентки, классификации опухоли, ее размеров, статуса ER в группе пациенток LN0, ни один из которых не проходил никакой химиотерапии с использованием адъювантов.

Журнал «Lancet Oncology» опубликовал дополнительные исследования под названиями «Лечение рака молочной железы» («Breast Cancer Treatment and Research») и «Клинические исследования рака» («Clinical Cancer Research»), в которых также проверялась эффективность теста MammaPrint. Работа, подтверждающая эффективность проверки MammaPrint для пожилых американок с раком молочной железы, была проведена в Центральной больнице штата Массачусетс. Вторая работа продемонстрировала хорошие прогностические свойства MammaPrint для пациенток с 1-3 позитивными лимфатическими узлами.

Более 14 тысяч результатов, зафиксированных к настоящему времени, подтверждают корректность и надежность теста MammaPrint. Тест MammaPrint – внушительный шаг вперед на пути к персонифицированному лечению рака, помогающий лечащим врачам принимать взвешенные решения по лечению пациенток с учетом индивидуальных особенностей.

Результаты проверки TRANSBIG

Всесторонние клинические испытания на пациентках из разных стран

Критерии для назначения MammaPrint

MammaPrint® – возможность применения.

Профиль из 70 генов одобрен для использования в качестве независимого индикатора при прогнозировании рака молочной железы для женщин с инвазивной опухолью размером 5 см или менее, положительным или отрицательным эстроген-рецепторным статусом заболевания с количеством позитивных лимфатических узлов не более трех.

Чтобы можно было использовать профиль экспрессии генов MammaPrint, пациентка с раком молочной железы должна отвечать следующим критериям:

· Рак молочной железы 1 или 2 стадии.

· Инвазивная карцинома (инфильтративная карцинома).

· Размер опухоли до 5 см.

· Состояние лимфатических узлов: негативное или позитивное (до 3 узлов).

· Положительный или отрицательный эстроген-рецепторный статус.

Тест MammaPrint предоставляет обширную аналитическую картину для определения риска рецидива рака молочной железы у пациентки и необходимости применения адъювантной терапии. При принятии решений о методе лечения ваших пациенток, касающихся гормональной терапии (например, Тамоксифеном) самой по себе или в сочетании с химиотерапией, важно учитывать клиническую картину здоровья женщины и факторы риска, связанные с патологиями, для определения лучшего плана лечения и потенциальной реакции на системную адъювантную терапию.

Требования к образцам

Какие требования к отправляемому материалу?

  • На молекулярно-генетическое исследование должны направляться залитые в парафин опухолевые ткани, «архивные блоки», приготовленные из операционного или биопсийного материала.

  • Материал должен быть получен быть получен из первичного новообразования, но не из метастазов.

  • Время межу забором материала и его фиксацией в формалине должно быть максимально коротким. Фиксация должна быть проведена не более, чем через 1 час после взятия ткани.

  • Образцы должны иметь толщину 5-10 мм и после визуальной инспекции и обработки краев помещены в достаточный объем буферинизированного нейтрального 10% формалина на 6 -48 часов.

  • Также важно уточнить, что материал был фиксирован в 10% забуференном (нейтральном) формалине. Непригодны для тестирования образцы ткани зафиксированные кислым ( незабуференным) формалином, фиксаторами Ценкера, Карнуа, Буэна.

  • К парафиновому блоку необходимо прикладывать гистологический препарат, полученный непосредственно из среза опухоли («стекло-отпечаток»).

  • Для анализа достаточно предоставлять 1 образец опухолевого материала.

Какая процедура подготовки образцов к отправке?

1. Образцы опухолевой ткани помещаются в парафиновые блоки:

- парафиновый блок старого образца – кусок парафина, размером 2х2 см, закрепленный на дощечке

- парафиновый блок нового образца – кусок парафина, размером 4х3 см, залитый в пластиковый поддон

2. Для отправки парафиновые блоки запаковываются в специальный транспортный контейнер, который предоставляется нашей лабораторией.

3. Для отправки лабораторные стекла оборачиваются плотной бумагой, чтобы избежать боя во время транспортировки.

4. Образец опухолевой ткани сопровождается направлением и двумя экземплярами бланка информированного согласия, подписанных пациентом.

После проведения исследования образцы возвращаются пациенту.

Медицинское заключение MammaPrint

По результатам исследования выдается три заключения Mammaprint, TargetPrint, Blueprint.

1. Заключение по результатам теста Mammaprint.

Заключение содержит информацию о том в какую группу риска, "Высокую" или "Низкую" попадает пациент. Заключение, также, содержит информацию о вероятности возобновления рака в течение 10 лет, в случае непроведения дополнительной адъювальной терапии в форме гормональной или химической терапии.

Образец заключения Mammaprint

2. Заключение по результатам теста TargetPrint.

ТаргетПринт» (TargetPrint) определяет уровни мРНК эстрогенного рецептора (ER), прогестеронового рецептора (PR) и HER2. с использованием технологии микроматричного анализа. Использование такого подхода прошло валидацию на более чем 600 образцах рака молочной железы, в сравнении с данными традиционной иммуногистохимии (IHC) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), что позволило перевести показатели микроматричного анализа в эквиваленты IHC и FISH.

Данные полученные с помощью теста TargetPrint позволяют принять правильное решение о назначении гормональной терапии и таргетных препаратов.

Образец заключения TargetPrint

3. Заключение по результатам теста BluePrint.

Люминальный тип рака молочной железы характеризуется экспрессией генов люминальных эпителиальных клеток, выстилающих протоки и железистые образования молочной железы. Рак люминального типа является, как правило, опухолью гормонально-позитивной в отношении рецепторов, и, следовательно, реагирующей на гормональную терапию. Результат молекулярного субтипирования, указывающий на люминальный тип, означает, что фенотип опухоли ближе всего напоминает объективный подтип люминального типа.

Можно ожидать, что клиническое течение заболевания у пациентов, классифицируемых по тесту MammaPrint как имеющих «низкую степень риска» и люминальный тип, будет сходно с люминальным типом A, в лечении которого обычно помогает гормональная терапия, тогда как течение болезни у пациентов, имеющих «высокую степень риск» по MammaPrint и люминальный тип, будет сходно с течением болезни у пациентов люминального типа B, которым обычно помогает более агрессивное лечение, возможно, включающее в себя химиотерапию.

Образец заключение Blieprint

Более подробную информацию о раке молочной железы и исследовании MammaPrint вы найдете на сайте

www.mammaprint.ru

Международный онкологический журнал

Проспективная оценка прогностической сигнатуры для рака молочной железы МАММАПРИНТ в исследовании RASTER

К. А. Друккер, Дж. М. Буэно-де-Мескита, В. П. Ретел, В. Х. ван Хартен, Х. ван Тинтерен, Дж. Весселинг, Р. М. Х. Румен, М. Кнауэр, Л. Дж. ван 'т Веер, Г. С. Зонке, Э. Дж. Т. Рутгерс, М. Дж. ван де Вийвер, С. К. Линн

Проспективная оценка прогностической сигнатуры для рака молочной железы в исследовании RASTER

К. А. Друккер1, Дж. М. Буэно-де-Мескита2, В. П. Ретел3, В. Х. ван Хартен3, Х. ван Тинтерен4, Дж. Весселинг2, Р. М. Х. Румен5, М. Кнауэр1,8, Л. Дж. ван 'т Веер2,6,9, Г. С. Зонке7, Э. Дж. Т. Рутгерс1, М. Дж. ван де Вийвер2, С. К. Линн7

1Отделение хирургической онкологии, Нидерландский институт онкологических заболеваний – Больница им. Антони ван Левенгука, Амстердам, Нидерланды; 2Отдел патологий, Нидерландский институт раковых заболеваний – Больница им. Антони ван Левенгука, Амстердам, Нидерланды; 3Отделение психосоциальных исследований и эпидемиологии, Нидерландский институт раковых заболеваний – Больница им. Антони ван Левенгука, Амстердам, Нидерланды; 4Отделение биометрики, Нидерландский институт раковых заболеваний – Больница им. Антони ван Левенгука, Амстердам, Нидерланды; 5Отделение хирургии, Медицинский центр Максима, Эйндховен, Нидерланды; 6Agendia Inc, Амстердам, Нидерланды; 7Отделение медицинской онкологии, Нидерландский институт раковых заболеваний – Больница им. Антони ван Левенгука, Амстердам, Нидерланды; 8Отделение хирургии, Больница сестер милосердия и центр раковых заболеваний, Линц, Австрия; 9Комплексный семейный онкологический центр Хелен Диллер, Университет Калифорнии, Сан-Франциско, США.

Ответственный автор:

Проф. С. К. Линн, Доктор медицины

Отделение медицинской онкологии, Нидерландский институт раковых заболеваний – Больница им. Антони ван Левенгука, Амстердам, Нидерланды, Postbus 90203, 1006 BE Amsterdam, the Netherlands (Нидерланды). Телефон: +31 20 512 2951 Email: s.linn@nki.nl

Новизна исследования: В рамках нескольких ретроспективных исследований была оценена прогностическая ценность профилей экспрессии генов у пациенток с начальной стадией рака молочной железы. Первое проспективное исследование, где во вспомогательной системной терапии использовался профиль экспрессии генов, называлось MicroarRAy PrognoSTics in Breast CancER (RASTER) (Исследование прогностических признаков рака молочной железы, определяемых с помощью микроматрицы). В нашем исследовании содержатся проспективные данные для 70-генной сигнатуры (MammaPrint): дополнительная информация по исследованию RASTER, собранная за пять лет. Вдобавок к тому факту, что в исследовании RASTER представлены первые проспективные данные по любому профилю экспрессии генов, в нем также показано, каким образом 70-генная сигнатура фактически используется в ежедневной клинической практике. Мы недавно вступили в эру, когда профили экспрессии генов начали использоваться не только в контексте рандомизированных контрольных исследований. Пациенток не лечат только на основании текущих клинических протоколов. В сегодняшней клинической практике профили экспрессии генов используются в сочетании с текущими инструкциями для оценки потребности в дополнительном системном лечении.

Ключевые слова: рак молочной железы, профиль экспрессии генов, прогнозирование, дополнительное системное лечение

Категория статьи: Исследовательская статья

Аннотация

70-генная сигнатура (MammaPrint") была разработана на основе ретроспективной оценки серии пациенток с раком молочной железы для предсказания риска отдаленных метастазов. Исследование прогностических признаков рака молочной железы, определяемых с помощью микроматрицы (RASTER) стало первым исследованием, направленным на проспективную оценку использования 70-генной сигнатуры, с результатами, полученными на основе изучения 427 пациенток (cT1-3N0M0). Решения о необходимости дополнительного системного лечения основывались на голландских инструкциях CBO 2004, 70-генной сигнатуре, а также предпочтениях врачей и пациенток. Вероятности пятилетнего безрецидивного интервала сравнивались подгруппами на основе 70-генной сигнатуры и инструмента Adjuvant! Online (AOL) (вероятность выживаемости в течение 10 лет <90% расценивалась как высокий риск). Медиана отслеживалась на протяжении 61, 6 месяцев. Пятнадцать процентов (33/219) пациенток с низким риском, оцениваемым 70-генной сигнатурой получали дополнительную химиотерапию (ДХТ) по сравнению с 81% (169/208) пациенток с высоким риском, оцениваемым 70-генной сигнатурой. Вероятность пятилетнего безрецидивного интервала для пациенток с низким риском (n=219) и высоким риском (n=208), у которых оценивалась 70-генная сигнатура, составила 97,0% и 91,7%. Вероятность пятилетнего безрецидивного интервала для пациенток с низким риском (n=132) и высоким риском (n=295) по AOL составила 96,7% и 93,4%. Для пациенток с низким риском, у которых оценивалась 70-генная сигнатура, а также пациенток с высоким риском по AOL (n=124), 76% (n=94) из которых не получали ДХТ, Вероятность пятилетнего безрецидивного интервала составила 98,4%. В группе AOL с высоким риском, на 32% (94/295) меньшему количеству пациенток придется прибегать к ДХТ при использовании 70-генной сигнатуры.

В данном проспективном исследовании, вероятность пятилетнего безрецидивного интервала подтвердила дополнительную прогностическую ценность 70-генной сигнатуры для клинико-патологических оценок риска, таких как AOL. Отсутствие дополнительной химиотерапии по показаниям врачей и мнению пациенток, на основе низкого результата 70-генной сигнатуры, не оказало отрицательного влияния на результаты.

Введение

За последние два десятилетия смертность от рака молочной железы в западных странах снизилась. Данную тенденцию объясняют ранним обнаружением заболевания благодаря внедрению широкомасштабных программ электромаммографического скрининга и дополнительной системной терапии (ДСТ). Пятьдесят процентов всех пациенток с раком молочной железы получают только локорегионарную терапию, в то время как остальные 50% демонстрируют рецидивы в отсутствие ДСТ. Сочетание дополнительной химиотерапии и дополнительной эндокринной терапии вдвое снижает смертность от рака молочной железы в первые 15 лет после диагностики.2 Отбор пациенток с высоким риском рецидива для получения ДСТ основывается на клинико-патологических факторах, таких как возраст, размер опухоли, состояние узлов, гистологическая форма, а также статусе рецепторов гормонов. Текущие инструкции и клинические инструменты, такие как Adjuvant! Online (AOL), используют данные факторы для оценки риска рецидивов и пользы ДСТ. Однако же, при использовании данных стандартных клинико-патологических факторов оценка индивидуального риска – дело непростое. Многие женщины получают химиотерапию, однако большой пользы это не приносит.3 Для большей точности было разработано несколько прогностических профилей экспрессии генов, и они прошли проверку при помощи ранее накопленных данных для более точной оценки риска на основе текущих инстукций.4

Один из них - это 70-генная сигнатура (MammaPrint), точность которой в выборе нужного пациента для ДСТ сравнивается с точностью AOL в рамках рандомизированного исследования под названием «MINDACT», сбор данных для которого закончился и ожидаются предварительные результаты. С 2004 по 2006 год 70-генная сигнатура подверглась первому проспективному исследованию с помощью прогностического профиля экспрессии генов в качестве инструмента оценки риска в дополнение к клинико-патологическим факторам. Прогностическое исследование признаков рака молочной железы, определяемых с помощью микроматрицы (RASTER), проводилось в 16 неспециализированных больницах Нидерландов.6 Первоначальная цель данного многоцентрового наблюдательного исследования заключалась в оценке возможности внедрения 70-генной сигнатуры в неспециализированных больницах и изучении клинического воздействия результата теста на принятие решения о дополнительной системной терапии.6 Вторичная цель исследования RASTER заключалась в оценке результатов лечения пациенток, для которых использовался профиль экспрессии генов при оценке необходимости дополнительной системной терапии.

Внедрение 70- генной сигнатуры в ежедневную клиническую практику оказалось возможным. Наблюдалось значительное расхождение в оценке рисков между различными клинико-патологическими указаниями и 70-генной сигнатурой.6 Добавление результатов 70-генной сигнатуры к стандартными клинико-патологическим факторам привело к изменению рекомендаций в отношении ДСТ для 19% пациенток.6 Здесь мы приводим отчет о результатах последующего наблюдения в рамках исследования RASTER в течение 5 лет.

Пациенты и методы

Дизайн исследования RASTER, критерии отбора пациенток и логистика исследования были описаны в других источниках.6 В целом, в исследование было включено 812 пациенток, и от них было получено письменное информированное согласие. 427 пациенток соответствовали критериям включения после операции, и для них была получена 70-генная сигнатура (MammaPrint™, Agendia Inc.). Все 427 пациенток находились в возрасте от 18 до 61 года и имели гистологически подтвержденную одностороннюю унифокальную первично оперируемую инвазивную аденокарциному молочной железы (cT1-3N0M0). Критерии исключения включали в себя предшествующие злокачественные опухоли (за исключением базально-клеточной карциномы или дисплазии шейки матки) и неоадъювантное системное лечение. После включения 242 пациенток максимальный возраст включения был изменен на 54 года, поскольку 70-генная сигнатура разрабатывалась для пациенток младше 55 лет. На тот момент подтверждение прогностической ценности для пациенток старше 55 лет еще не было получено.7

После включения в исследование в качестве первичного лечения осуществлялось хирургическое вмешательство. Все пациентки либо получали консервативное лечение молочной железы, либо подвергались операции по иссечению опухоли. Через час после операции образцы опухоли (хранимые без консервирующего раствора) доставлялись в Отделение патологий больниц-участников. Для обеспечения (адаптации к) обычной клинической практике, первоначальные данные гистопатологии использовались для оценки клинического риска лечащим врачом, а также для целей статистического анализа, без общего анализа законсервированных в парафине образцов опухолей. Подробности касательно оценки степени гистологической анаплазии опухоли, оценка статуса рецептора гормона и статуса HER2, выделение РНК и анализ микроматрицы описаны в других источниках8,9. Исследование RASTER зарегистрировано в Международном реестре стандартных рандомизированных контролируемых исследований, номер ISRCTN71917916. Краткое содержание протокола исследования опубликовано он-лайн (www.controlled- trials.com/ISRCTN71917916)

Установленные индексы классификаций клинических рисков

Решения о ДСТ в настоящем исследовании основывались на указаниях Голландского института усовершенствования здравоохранения (CBO) от 2004 года,10 результатах 70-генной сигнатуры и предпочтениях врачей и пациенток.

Указания CBO, которые использовались с 2004 по 2006 год, несли больше ограничений в отношении выбора пациенток для ДСТ по сравнению с другими указаниями и прежде всего основывались на предположении, что дополнительная химиотерапия оправдана только в том случае, если ожидается повышение абсолютного показателя выживаемости более чем на 5% за 10 лет. Согласно указаниям CBO от 2004 года, низкий клинический риск определялся при следующих условиях: возраст свыше 35 лет, опухоль класса 1 размером до 30 мм, класса 2 размером до 20 мм, или класса 3 размером до 10 мм. Кроме того, возраст менее 36 лет и опухоль класса 1 размером до 10 мм также считаются показателями низкого риска. Все остальные пациентки попадают в зону высокого риска. В частности, согласно указаниям CBO, дополнительное эндокринное лечение назначается только пациенткам с высоким клиническим риском, гормон-рецептор-позитивными опухолями в сочетании с химиотерапией.

Для изучения влияния добавления 70-генной сигнатуры к инструменту оценки рисков, который используется на сегодняшний день, на клиническую практику, мы использовали ПО AOL, версию 8.0, для подсчета вероятности выживания в ближайшие 10 лет на основе возраста пациентки, размера опухоли, класса опухоли, статуса рецептора эстрогена и состояния узлов.11, 12 Высокий клинический риск определялся для пациентки в том случае, если вычисленная вероятность выживаемости в ближайшие 10 лет составила менее 90%.6 кроме того, выполнялись анализы чувствительности для различных предельных величин AOL в диапазоне от 85% до 95%, включая предельную величину, используемую для исследования MINDACT.5

Статистический анализ

В рамках данного анализа мы оценивали вероятность пятилетнего безрецидивного интервала, включая отдаленные рецидивы и смерть от рака молочной железы. Также просчитывался общий уровень выживаемости (ОУВ) и уровень выживания при метастатических опухолях (УВМО).13 При помощи метода Каплана-Мейера были построены кривые выживаемости, которые затем сравнивались при помощи логрангового критерия. В случае ранговых переменных (возраст, стадия согласно системе классификации злокачественных опухолей, гистологическая форма и состояние узлов) и наличия более двух групп мы исследовали тенденции (с помощью теста Кохрана-Армитаж). Значительный результат определялся как значение p ниже 0,05. Анализы выполнялись при помощи версии 9.2 SAS и версии 2.14.0 R.

Результаты

Дополнительная информация обо всех 427 пациентках, включенных в исследование RASTER, обновлялась до 15 сентября 2011 года. Первая пациентка была включена 22 января 2004, последняя – 18 декабря 2006г. Медиана составлялась за период 61-6 месяцев.

Характеристики пациенток, ДСТ и результаты лечения, структурированные по 70-генной сигнатуре

Дополнительная таблица 1 дает краткую характеристику пациенток на основе результатов 70-генной сигнатуры (Буэно-де-Мескита с соавт.6). Пациентки с высоким риском, у которых определялась 70-генная сигнатура, чаще имели большие, плохо дифференцированные, эстроген-рецептор-негативные, прогестерон-рецептор-негативные, и HER2-позитивные опухоли, чем пациентки с низким риском, у которых определялась 70-генная сигнатура. Девятнадцать процентов (9/47) пациенток с инвазивным лобулярным раком молочной железы демонстрировали высокорисковую 70-генную сигнатуру, в то время как 53% (183/345) пациенток с инвазивным протоковым раком молочной железы также имели высокорисковую 70-генную сигнатуру. Двенадцать процентов (16/136) опухолей класса 3 имели 70-генную сигнатуру с низким риском, в то время как 83% (72/87) опухолей класса 1 также имели 70-генную сигнатуру с низким риском.

После составления медианы последующего наблюдения в течение 61,6 месяцев случились 24 системных рецидива со свободным интервалом (СРСИ) и 11 смертей. Девять пациенток умерли из-за рака молочной железы. Одна пациентка умерла из-за рака легких, одна – из-за болезни сердца (дополнительная таблица 2). Вероятности рецидива в течение 5 лет для пациенток с низким (n=219) и высоким риском (n=208), у которых определялась 70-генная сигнатура, составили 97,0% и 91,7% (p = 0,03), соответственно (дополнительный рисунок 1). Необходимо отметить, что такая разница в результатах наблюдалась невзирая на тот факт, что 15% (33/219) пациенток с низким риском, у которых определялась 70-генная сигнатура, получали дополнительную химиотерапию, по сравнению с 81% (169/208) в группе с высоким риском. Режимы химиотерапии, назначенные пациенткам с высоким и низким риском, описаны в дополнительной таблице 1.

Характеристики пациенток, ДСТ и результаты, классифицированные на основании 70-генной сигнатуры и AOL

В таблице 1 показаны характеристики пациенток, классифицированные на основании предсказания рисков по 70-генной сигнатуре и AOL. Оценки риска на основании 70-генной сигнатуры и AOL оказались разными в 38% случаев (161/427). Большинство несовпадений отмечалось в случаях с низким риском при определении 70-генной сигнатуры и риска AOL (124/427=29%), а в 37 случаях (37/427=9%) риск определялся как высокий по 70-генной сигнатуре и низкий по AOL. На рисунке 1 приведена общая информация о получаемой ДСТ в различных категориях на основе результата 70-генной сигнатуры и AOL. Девяносто три процента (88/95) пациенток с низким риском согласно 70-генной сигнатуре и AOL не получали ДСТ (химиотерапию или эндокринную терапию). Пятьдесят шесть процентов (70/124) пациенток с низким риском по 70- генной сигнатуре и высоким риском по AOL не получали ДСТ. На дополнительном рисунке 1 показаны графики Каплана-Мейера для СРСИ, УВМО и УОВ для всей группы пациенток согласно 70-генной сигнатуре и согласно оценке риска AOL. Вероятности СРСИ в течение 5 лет для пациенток с низким (n=132) и высоким риском (n=295) по AOL составили 96,7% и 93,4%, соответственно (p=0,24) (дополнительный рисунок 1). В таблице 2 показаны вероятности СРСИ и УВМО согласно комбинированным категориям риска.

Разница в общих показателях выживаемости между пациентками с низким риском по 70-генной сигнатуре и низким риском по AOL частично связана с двумя пациентками, которые умерли по причинам, не связанным с раком молочной железы (дополнительная таблица 2) и относились к категории низкого риска по 70-генной сигнатуре и высокого риска по AOL.

Выполнялся анализ чувствительности для различных предельных величин AOL в диапазоне от 85% до 95%, который показал изменение пропорции пациенток с низким риском и отсутствие влияния на вероятность выживаемости по СРСИ, УВМО или УОВ (дополнительная таблица 3).

Результаты ДСТ у пациенток с низким риском по 70-генной сигнатуре через пять лет.

Показатель СРСИ за пять лет составил 98,4% у пациенток с низким риском по 70-генной сигнатуре – высоким риском по AOL (n=124), 76% (n=94) из которых не получали дополнительной химиотерапии. Группа, которая не получала дополнительной химиотерапии, продемонстрировала 98,9% показатель СРСИ за 5 лет. Группа, которая не получала системной терапии (химиотерапии либо эндокринной терапии) (n=70), имела 100% показатель СРСИ за 5 лет (рисунки 2a и 2b). Не наблюдалось значительных различий (p= 0,29) между пациентками, не получавшими системного лечения, которые имели низкие риски по обеим версиям, а также пациентками с низким риском по 70-генной сигнатуре даже при наличии высокого риска по AOL. В таблице 3 показаны характеристики пациенток с низким риском по 70-генной сигнатуре, которые получали только дополнительную эндокринную терапию или совсем не получали ДСТ, разбитые на категории согласно оценке рисков по AOL.

Обсуждение

Исследование RASTER предоставляет первые проспективные данные о лечении пациенток с раком молочной железы, при определении необходимости в дополнительном системном лечении которых использовался прогностический профиль экспрессии гена. Данное территориальное наблюдательное исследование подтверждает потенциал 70-генной сигнатуры в вопросе более тщательного отбора больных раком молочной железы для выбора пациенток, которые могут получить дополнительную химиотерапию без отрицательных последствий. Использование 70-генной сигнатуры снизило пропорцию пациенток с высоким риском по версии AOL на 20% (87/427). В группе AOL с высоким риском, на 32% (94/295) меньше пациенток получили бы ДСТ, если бы лечение основывалось на оценках риска по 70-генной сигнатуре.

В целом, результаты за 5 лет для всей группы были благоприятными, принимая во внимание тот факт, что 39% (168/427) не получали ДСТ ни в какой форме. Более того, вероятности СРСИ за 5 лет демонстрировали прекрасные результаты для пациенток, у которых наблюдался клинически высокий риск, однако низкий риск по 70-генной сигнатуре, даже в отсутствии какого-либо ДСТ. Кроме того, не было замечено никакой разницы в СРСИ у пациенток с низким риском по 70-генной сигнатуре, у которых был определен клинически высокий или низкий риск.

Пациентки с высоким риском по результатам AOL и низким риском по 70-генной сигнатуре, которые не получали какого-либо ДСТ (таблица 2), чаще имели ЭР-позитивные опухоли, гистологический класс был чаще средний и редко низкий в сравнении с общей группой исследуемых пациенток. У данной группы пациенток был 100% показатель СРСИ на протяжении пяти лет.

Ограничением в сравнении между генной сигнатурой и AOL стал тот факт, что фактические решения касательно лечения в настоящем исследовании основывались на ограничительных голландских указаниях от 2004 года, а также предпочтениях врачей и пациенток. И хотя это отражало клиническую практику на момент исследования, равную точность прогнозов между группами, которые получали или не получали химиотерапию, гарантировать нельзя. Таким образом, на наши результаты могли повлиять тонкие механизмы отбора. Снижение количества пациенток, которые могут получать ДСТ на основе показателей 70-генной сигнатуры, также может объяснить определение низкого риска, которое использовалось для AOL. Предельная величина, которую мы здесь использовали (>90% общей вероятности выживаемости в течение десяти лет определяется как низкий риск), и которая также используется в голландских национальных указаниях от 2012 года, классифицирует относительно большую пропорцию пациенток как пациенток с высоким риском. Более низкая предельная величина AOL (>85%) дает большее количество пациенток с низким риском, и таким образом меньше пациенток, нуждающихся в ДСТ. Несмотря на более низкую предельную величину, результаты лечения пациенток с низким риском по AOL были великолепными. Насколько нам известно, предельная величина ниже 90% на настоящий момент редко используется в клинической практике.

Другое возможное ограничение заключается в том, что оценки риска по AOL основываются на результатах за 10 лет, в то время как мы сообщаем о результатах за 5 лет. Прогностическая способность 70-генной сигнатуры наиболее высока при последующем наблюдении в течение 5 лет, при снижении точности результатов с 5 по 10 год.14 Согласно недавним данным обзора, проведенного Оксфордским университетом, известно, что эффект переноса дополнительной химиотерапии постепенно снижается через пять лет.2, 15, 16 Поэтому данные настоящего исследования с достаточной достоверностью отражают влияние дополнительной химиотерапии на результаты лечения. Эффект переноса пятилетней дополнительной эндокринной терапии действует на протяжении всех десяти лет последующего наблюдения. Таким образом, представленные здесь данные не обеспечивают достаточной информации в отношении воздействия дополнительной эндокринной терапии на долгосрочный исход, и ее надо переоценивать на протяжении 10 лет последующего наблюдения. Следовательно, только влияние на решение об отсутствии необходимости в дополнительной химиотерапии, основанное на низком риске по 70-генной сигнатуре, является результатом настоящего исследования.

Теоретически, наилучшие показатели выживаемости группы больных раком молочной железы будут получены в случае назначения ДСТ всем пациентам, поскольку наши прогностические тесты не гарантируют стопроцентной точности. Уровень смертности в результате токсического воздействия дополнительной химиотерапии составляет 1%. Что касается дополнительной эндокринной терапии, здесь тот же показатель составляет 0-3%. Таким образом, вопрос заключается в том, сколько ненужных смертей мы в целом провоцируем ошибочным назначением ДСТ на основе неверной оценки низкого риска, при том что мы можем избавить основную массу больных раком молочной железы от лишней токсичности дополнительной химиотерапии и последующего ухудшения качества жизни, научившись давать верную оценку риска.20 В рамках данного исследования, 7 пациенток с отдаленными метастазами имели низкий риск по 70-генной сигнатуре. Четыре из этих пациенток имели низкий риск также по AOL. Три остальных пациентки имели высокий риск по AOL. Одна пациентка получала как химиотерапию, так и эндокринную терапию, одна получала только эндокринную терапию, и одна не получала никакого лечения. Однако же, в данном случае, когда не было назначено ДСТ, у пациентки образовался отдаленный метастаз через 5 лет (в течение 82 месяцев дальнейшего наблюдения). Поскольку 94 пациенток с низким риском по 70-генной сигнатуре / высоким риском по AOL не получали химиотерапии и имели 98,9% показатель СРСИ за 5 лет (95% ДИ: 96,9-100%; рисунок 2B), можно сделать вывод о том, что ради одного отдаленного рецидива, который можно предотвратить (1,1%; 95% ДИ: 0-3,1%), можно спасти 94 пациентки от ненужных последствий химиотерапии. При обсуждении приемлемых количеств пациенток, нуждающихся в лечении, и пациенток, которым не нужно причинять вред, необходимо принимать во внимание любой прогностический фактор, который может улучшить показатели. Текущие данные подтверждают, что 70-генная сигнатура является таким прогностическим фактором.

В заключение, на протяжении проспективного территориального наблюдательного исследования, данные последующего наблюдения за 5 лет подтвердили дополнительную прогностическую ценность 70-генной сигнатуры для клинико-патологических факторов, используемых в оценках риска по AOL. Отказ от химиотерапии, который посчитали целесообразным и врачи, и пациентки, основанный на низком риске по результату 70-генной сигнатуры, не ухудшил результаты лечения.

ВЫРАЖЕНИЕ ПРИЗНАТЕЛЬНОСТИ

Мы выражаем признательность женщинам, которые участвовали в данном исследовании, врачам, медсестрам и диспетчерам данных больниц-участников в Нидерландах, которые предоставили участников для исследования RASTER и внесли вклад в сбор данных последующего наблюдения.

ВЕДУЩИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬ И СОИССЛЕДОВАТЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ RASTER

Следующие клинические специалисты предоставили пациенток и/или участвовали в исследовании (в скобках приведено количество предоставленных пациенток): Дж. Мейер, Дж. Клинкенбийль, Дж. Дума, группа Alysis Care Group, Арнем (31); Дж. Вийсман, Д. ван дер Меер, П. де Вит, О. Лоосвельд, больница Amphia Hospital, Бреда (4); С. Вельткамп, А. Баан, Г. Тиммерс, К. ван дер Хоевен, больница Amstelland Hospital, Амстелвен (66); Дж. Ван дер Бийль, А. М. Ленссен, И. Снийдерс, М. Нап, Дж. Вальс, М. Паннебаккер, Медицинский центр «Atrium Medical Center», Херлен (13); Л. Строббе, Ф. ван ден Вильденберг, Р. Берри, Б. Деккер, Э. Тунниссен, А. Уйтерлинде, С. Мандигерс, больница Canisius-Wilhelmina Hospital, Неймеген (21); Дж. В. Арендс, Х. де Вриес, А. Хемельс Ван дер Ланс, Ф. Имхольц, больница Deventer Hospital, Девентер (40); И. Бургманс, К. И. Перре, Т. Ван Дален, Дж. Ван Горп, Д. тен Боккель Хуининк, П. Туниссен, клиника Diakonessenhuis, Утрехт (4); Дж. Руссель, К. Бернхарт, Э. Вельтевреден, С. Радема, больница Gelre Hospitals, Апелдорн (21); Р. Румен, П. Реемст, А. Брандс, Л. Веркоелен, М. Ван Беек, В. Дерксен, Г. Врейгденхиль, медицинский центр Maxima Medical Centre, Эйндховен/Вельдховен (114); Т. Ван дер Слуис, А. Стам, Лотус Стерк, Medisch Spectrum Twente, Энсхеде (6); М. Дж. Баас – Вранкен Пеетерс, Х. Олденбург, И. Эекхоут, Х. Хауэр, Дж. Шорнагель, Нидерландский институт раковых заболеваний – Больница им. Антони ван Левенгука, Амстердам (172); Х. ван дер Мийле, Д. Де Вриес, И. Круитхоф, С. Ховенга, больница Nij Smellinghe Hospital; Драхтен (18); Б. де Вальк, М. де Боер, П. Дж. Боргстейн, А. Вальтер, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Амстердам (16); К. Ван Кримпен, П. В. де Грааф, К. ван де Поль, Н. ван Хольстейн, А. ван Лееувен, M.M.Э.M. Бос, Э. Маартенсе, группа Reinier de Graaf Group, Делфт (124); А. Цейллемакер, Г. Ван Лееувен, Дж. Каламе, В. Молендийк, Г. Джонкерс, Ф. Клуитманс, больница Rijnland Hospital, Лейдердорп (59); и Ф. Беллот, Г. Хеуфф, А. Танка, П. Хоекстра, К. Ван де Стадт, Дж. Шрама, больница Spaarne Hospital, Хофддорп (103).

Список литературы

1. Esserman LJ, Shieh Y, Rutgers EJ, Knauer M, Retel VP, Mook S, Glas AM, Moore DH, Linn S, van Leeuwen FE, van 't Veer. Impact of mammographic screening on the detection of good and poor prognosis breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2011; 130: 725-34.

2. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687-717.

3. Bedard PL, Cardoso F. Can some patients avoid adjuvant chemotherapy for early- stage breast cancer? Nat Rev Clin Oncol 2011; 8: 272-79.

4. Ross JS, Hatzis C, Symmans WF, Pusztai L, Hortobagyi GN. Commercialized multigene predictors of clinical outcome for breast cancer. Oncologist 2008; 13: 477-93.

5. Bogaerts J, Cardoso F, Buyse M, Braga S, Loi S, Harrison JA, Bines J, Mook S, Decker N, Ravdin PM, Therasse P, Rutgers EJ et al. Gene signature evaluation as a prognostic tool: challenges in the design of the MINDACT trial. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: 540­51.

6. Bueno-de-Mesquita JM, van Harten WH, Retel VP, van 't Veer LJ, van Dam FS, Karsenberg K, Douma KF, van Tinteren H, Peterse JL, Wesseling J, Wu TS, Atsma D et al. Use of 70-gene signature to predict prognosis of patients with node-negative breast cancer: a prospective community-based feasibility study (RASTER). Lancet Oncol 2007; 8: 1079-87.

7. Mook S, Schmidt MK, Weigelt B, Kreike B, Eekhout I, van de Vijver MJ, Glas AM,

Floore A, Rutgers EJ, van 't Veer LJ. The 70-gene prognosis signature predicts early metastasis in breast cancer patients between 55 and 70 years of age. Ann Oncol 2010; 21: 717-22.

8. Glas AM, Floore A, Delahaye LJ, Witteveer AT, Pover RC, Bakx N, Lahti-Domenici JS, Bruinsma TJ, Warmoes MO, Bernards R, Wessels LF, van 't Veer LJ. Converting a breast cancer microarray signature into a high-throughput diagnostic test. BMC Genomics 2006; 7: 278.

9. van de Vijver MJ, He YD, van 't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, Schreiber GJ, Peterse JL, Roberts C, Marton MJ, Parrish M, Atsma D et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002; 347: 1999­2009.

10.Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO VvlK. Adjuvante Systemische Therapie voor het Operabel Mammacarcinoom. Richtlijn Behandeling van het Mammacarcinoom. 46-70. 2004.

11.Olivotto IA, Bajdik CD, Ravdin PM, Speers CH, Coldman AJ, Norris BD, Davis GJ, Chia SK, Gelmon KA. Population-based validation of the prognostic model ADJUVANT! for early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 2716-25.

12.Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ, Mercer MB, Hewlett J, Gerson N, Parker HL. Computer program to assist in making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 980-91.

13.Hudis CA, Barlow WE, Costantino JP, Gray RJ, Pritchart KI, Chapman JA, Sparano JA, Hunsberger S, Enos RA, Gelber RD, Zujewski JA. Proposal for standardized definitions for efficacy end points in adjuvant breast cancer trials: the STEEP system. J Clin Oncol 2007; 25: 2127-32.

14.Bueno-de-Mesquita JM, Linn SC, Keijzer R, Wesseling J, Nuyten DS, van Krimpen C, Meyers C, de Graaf PW, Bos MM, Hart AA, Rutgers EJ, Peterse JL et al. Validation of 70-gene prognosis signature in node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009; 117: 483-95.

15.Clarke M, Coates AS, Darby SC, Davies C, Gelber RD, Godwin J, Goldhirsch A, Gray R, Peto R, Pritchard KI, Wood WC. Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2008; 371: 29­40.

16.Peto R, Davies C, Godwin J, Pan HC, Clarke M, Cutter D, Darby S, McGale P, Taylor C, Wang YC, Bergh J, Di Leo A et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379: 432-44.

17.Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D, Darby S, McGale P, Pan HC, Taylor C, Wang YC, Dowsett M, Ingle J et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011; 378: 771-84.

18.Retel VP, Joore MA, Knauer M, Linn SC, Hauptmann M, Harten WH. Cost- effectiveness of the 70-gene signature versus St. Gallen guidelines and Adjuvant Online for early breast cancer. Eur J Cancer 2010; 46: 1382-91.

19.Colozza M, de Azambuja E, Cardoso F, Bernard C, Piccart MJ. Breast cancer: achievements in adjuvant systemic therapies in the pre-genomic era. Oncologist 2006; 11: 111-25.

20.Park BW, Lee S, Lee AR, Lee KH, Hwang SY. Quality of Life Differences between Younger and Older Breast Cancer Patients. J Breast Cancer 2011; 14: 112-18.

Таблица 1. Клинико-патологические характеристики групп пациенток, определяемые на основе оценок рисков по 70-генной сигнатуре (70-ГС) и AOL

Всего

(n=427)

Низкий риск по 70-ГС

– низкий риск

по AOL (n=95)

Высокий риск по 70-ГС – низкий риск по AOL (n=37)

Низкий риск по

70-ГС – высокий риск по AOL (n=124)

Высокий риск по 70-ГС – высокий риск по AOL (n=171)

Возраст

<35

36-40

41-45

46-50

51-55

>55

26 (6%)

41 (10%)

84 (20%)

141 (33%)

100 (23%)

35 (8%)

5 (5%)

12 (13%)

19 (20%)

28 (30%)

27 (28%)

4 (4%)

0 (0%)

7 (19%)

14 (38%)

8 (22%)

8 (22%)

0 (0%)

2 (2%)

2 (2%)

18 (14%)

58 (47%)

29 (23%)

15 (12%)

19 (11%)

20 (12%)

33 (19%)

47 (28%)

36 (21%)

16 (9%)

Показатель по классификации опухолей

1 (<20 мм)

2 (>20-50 мм)

3 (>50 мм)

301 (70%)

125 (29%)

1 (1%)

95 (100%)

0 (0%)

0 (0%)

37 (100%)

0 (0%)

0 (0%)

82 (66%)

42 (33%)

0 (0%)

87 (51%)

83 (48%)

1 (1%)

Гистологическая оценка

Хорошо

Средне

Плохо

87 (20%)

204 (48%)

136 (32%)

60 (63%)

34 (36%)

1 (1%)

12 (32%)

19 (51%)

6 (16%)

12 (10%)

97 (78%)

15 (12%)

3 (2%)

54 (32%)

114 (67%)

Гистологический тип

Протоковая

Лобулярная

Другая

Неизвестно

345 (81%)

47 (11%)

31 (7%)

4 (1%)

73 (77%)

14 (15%)

7 (7%)

1 (1%)

30 (81%)

2 (5%)

5 (13%)

0 (0%)

89 (72%)

24 (19%)

9 (7%)

2 (2%)

153 (89%)

7 (4%)

10 (6%)

1 (1%)

Статус ЕР

Отрицательный

Положительный

85 (20%)

342 (80%)

0 (0%)

95 (100%)

4 (11%)

33 (89%)

3 (2%)

121 (98%)

78 (46%)

93 (54%)

Статус ПгР

Отрицательный

Положительный

Неизвестно

133 (31%)

293 (69%)

1 (<%1)

9 (9%)

86 (91%)

0 (0%)

8 (21%)

29 (78%)

0 (0%)

24 (19%)

100 (81%)

0 (0%)

92 (54%)

78 (46%)

1 (1%)

Статус рецептора HER2

Отрицательный

Положительный

Неизвестно

358 (84%)

48 (11%)

21 (5%)

86 (91%)

5 (5%)

4 (4%)

29 (78%)

5 (14%)

3 (8%)

111 (90%)

4 (3%)

9 (7%)

132 (77%)

34 (20%)

5 (3%)

Таблица 2. Оценки риска Каплана-Мейера для СРСИ и УВМО согласно классификации по 70-генной сигнатуре и AOL

70-генная сигнатура

AOL

ДСТ

СРСИ за 5 лет (%)

(95% ДИ)

УВМО за 5 лет (%)

(95% ДИ)

Низкий

Низкий

7/95 (7%)

95,3 (90,9-100)

94,3 (89,5-99,3)

Высокий

Низкий

32/37 (86%)

100 (100-100)

94,6 (87,6-100)

Низкий

Высокий

54/124 (44%)

98,4 (96,1-100)

97,6 (94,9-100)

Высокий

Высокий

166/171 (97%)

•9,8 (85,1-94,8)

88,7 (83,8-93,8)


Таблица 3. Клинико-патологические характеристики пациенток с низким риском по 70-генной сигнатуре, которые не получали ДСТ или получали только ЭТ

Низкий риск по 70-ГС – низкий риск по AOL (n=95)

Низкий риск по 70-ГС

– высокий риск по AOL

Отсутствие ДСТ (n=88)

Отсутствие ДСТ или только ЭТ (n=92)

Отсутствие ДСТ (n=70)

Отсутствие ДСТ или только ЭТ (n=94)

Возраст

<35

36-40

41-45

46-50

51-55

>55

2 (2%)

11 (12%)

19 (22%)

26 (30%)

26 (30%)

4 (5%)

3 (3%)

11 (12%)

19 (21%)

28 (30%)

27 (29%)

4 (4%)

0 (0%)

0 (0%)

8 (11%)

32 (46%)

18 (26%)

12 (17%)

0 (0%)

1 (1%)

8 (9%)

44 (47%)

26 (28%)

15 (16%)

Показатель по классификации опухолей

1 (<20 мм)

2 (>20-50 мм)

3 (>50 мм)

88 (100%)

0 (0%)

0 (0%)

92 (100%)

0 (0%)

0 (0%)

62 (89%)

8 (11%)

0 (0%)

75 (80%)

19 (20%)

0 (0%)

Гистологическая оценка

Хорошо

Средне

Плохо

57 (65%)

30 (34%)

1 (1%)

60 (65%)

31 (34%)

1 (1%)

8 (11%)

60 (86%)

2 (3%)

9 (10%)

77 (82%)

8 (9%)

Гистологический тип

Протоковая

Лобулярная

Другая

Неизвестно

68 (77%)

13 (14%)

7 (8%)

0 (0%)

72 (78%)

13 (14%)

7 (8%)

0 (0%)

47 (67%)

16 (23%)

6 (9%)

1 (1%)

68 (72%)

19 (20%)

6 (6%)

1 (1%)

Статус ЕР

Отрицательный

Положительный

0 (0%)

88 (100%)

0 (0%)

92 (100%)

2 (3%)

68 (97%)

2 (2%)

92 (98%)

Статус ПгР

Отрицательный

Положительный

Неизвестно

9 (10%)

79 (90%)

0 (0%)

9 (10%)

83 (90%)

0 (0%)

15 (21%)

55 (79%)

0 (0%)

21 (22%)

73 (78%)

1 (1%)

Статус рецептора HER2

Отрицательный

Положительный

Неизвестно

79 (90%)

5 (6%)

4 (4%)

83 (90%)

5 (5%)

4 (4%)

63 (90%)

2 (3%)

5 (7%)

85 (90%)

2 (2%)

7 (7%)


Рисунок 1. Распределение пациенток (n=427) по четырем категориям риска на основе 70-генной сигнатуры и AOL, а также пропорция и тип получаемой ДСТ по категориям

mLow = низкий показатель риска по 70-генной сигнатуре; mHigh = высокий показатель риска по 70-генной сигнатуре; cLow = низкий показатель риска по AOL; cHigh = высокий показатель риска по AOL; CT=дополнительная химиотерапия; Endo=дополнительная эндокринная терапия; AST=дополнительная системная терапия.


Рисунок 2. Результаты лечения у пациенток за 5 лет у пациенток, не получавших химиотерапии, с низким риском по результатам 70-генной сигнатуры

mLow = низкий показатель риска по 70-генной сигнатуре; mHigh = высокий показатель риска по 70-генной сигнатуре; cLow = низкий показатель риска по AOL; cHigh = высокий показатель риска по AOL;

DRFI Probability – Вероятность СРСИ

A) 70-генная сигнатура - AOL в баллах без ДСТ в какой-либо форме

Б) 70-генная сигнатура - AOL в баллах без ДСТ в какой-либо форме или только с ЭТ


Дополнительный рисунок 1. Диаграммы Каплана-Мейера для УВМО, СРСИ и ОУВ согласно 70-генной сигнатуре или AOL

Дополнительная таблица 1. Клинико-патологические характеристики по результатам 70-генной сигнатуры

70-генная сигнатура

70-генная сигнатура

Низкий риск (219)

Высокий риск (208)

Всего

Возраст

<35

36-40

41-45

46-50

51-55

>55

7 (3%)

14 (6%)

37 (17%)

86 (39%)

56 (26%)

19 (9%)

19 (9%)

27 (13%)

47 (23%)

55 (26%)

44 (21%)

16 (8%)

26 (6%)

41 (10%)

84 (20%)

141 (33%)

100 (23%)

35 (8%)

Показатель по классификации опухолей

1 (<20 мм)

2 (>20-50 мм)

3 (>50 мм)

177 (81%)

42 (19%)

0 (0%)

124 (60%)

83 (40%)

1 (0,5%)

301 (70%)

125 (29%)

1 (0,2%)

Гистологическая оценка

Хорошо

Средне

Плохо

72 (33%)

131 (60%)

16 (7%)

15 (7%)

73 (35%)

120 (58%)

87 (20%)

204 (48%)

136 (32%)

Гистологический тип

Протоковая

Лобулярная

Другая

Неизвестно

162 (74%)

38 (17%)

16 (7%)

3 (1%)

183 (88%)

9 (4%)

15 (7%)

1 (0,5%)

345 (81%)

47 (11%)

31 (7%)

4 (1%)

Статус ЕР

Отрицательный

Положительный

3 (1%)

216 (99%)

82 (39%)

126 (61%)

85 (20%)

342 (80%)

Статус ПгР

Отрицательный

Положительный

Неизвестно

33 (15%)

186 (85%)

0 (0%)

100 (48%)

107 (51,5%)

1 (0,5%)

133 (31%)

293 (68,6%)

1 (0,2%)

Статус рецептора HER2

Отрицательный

Положительный

Неизвестно

197 (90%)

9 (4%)

13 (6%)

161 (77%)

39 (19%)

8 (4%)

358 (84%)

48 (11%)

21 (5%)

Нормы CBO от 2004г.

Низкий риск

Высокий риск

167 (76%)

52 (24%)

76 (37%)

132 (63%)

243 (57%)

184 (43%)

Adjuvant! Online

Низкий риск

Высокий риск

95 (43%)

124 (57%)

37 (18%)

171 (82%)

132 (31%)

295 (69%)

Химиотерапия

Нет

186 (85%)

39 (19%)

225 (53%)

ФЭЦ/ФАЦ*

АЦ*

ДАЦ***

АЦ-паулитаксел

25 (11%)

7 (3,5%)

0 (0%)

1 (0,5%)

108 (52%)

26 (12%)

20 (10%)

15 (7%)

133 (31%)

33 (8%)

20 (5%)

16 (4%)

*Режим химиотерапии, включающий в себя фторурацил, циклофосфамид и адриамицин или эпирубицин

** Адриамицин и циклофосфамид

*** Доцетаксел, адриамицин и циклофосфамид


Дополнительная таблица 2. Характеристики пациенток с одним и более явлений

Тип события

Подтип ИГХ

70-генная сигнатура

70-генная сигнатура

Низкий риск

Высокий риск

Местно-региональное явление

ЭР+HER2-

ЭР+HER2+

ЭР-HER2-

ЭР-HER2+

ЭР+HER2 неизвестен

Средний возраст при диагностике (диапазон)

4ǂ

0

0

0

0

42 (27-46)

3

0

0

0

1

49 (33-59)

Отдаленные метастазы

ЭР+HER2-

ЭР+HER2+

ЭР-HER2-

ЭР-HER2+

Средний возраст при диагностике (диапазон)

6*

1*

0

0

46 (39-57)

5

2#

8

2

50 (34-59)

Смерть от рака молочной железы

ЭР+HER2-

ЭР+HER2+

ЭР-HER2-

ЭР-HER2+

Средний возраст при диагностике (диапазон)

2

0

0

0

Не опр. (46-51)

2

0

4

1

51 (45-59)

Смерть по другим причинам

2Ɨ

0

Контралатеральный рак молочной железы

10ǂ

4

Вторая первичная опухоль

2

7

ИГХ = иммуногистохимия

ǂУ одной пациентки сначала наблюдался ипсилатеральный подмышечный рецидив, который через 10 месяцев развился в контралатеральный рак молочной железы.

*Из указанных 7 случаев с низким риском по 70-генной сигнатуре, в 4 случаях также наблюдался низкий риск по AOL. Из трех пациенток с высоким риском по AOL только одна не получала ДСТ в какой-либо форме. В этом случае наблюдался рецидив через 82 месяца после начала наблюдения.

#В одном случае пациентка имела низкий риск по AOL и высокий риск по 70-генной сигнатуре. ДСТ не было назначено. Через 5 месяцев после начала наблюдения произошел рецидив.

ƗОдна из пациенток скончалась по причине болезни сердца. Больная получала только дополнительную лучевую терапию молочной железы. У нее не было признаков рецидива рака молочной железы. У нее был рак молочной железы ЭР+HER2- в возрасте 57 лет. Вторая пациентка скончалась от правостороннего первичного рака легких, что было подтверждено гистологией и ЭР-негативной иммуногистохимией, через два года после первичного диагноза «инвазивный лобулярный рак молочной железы», ЭР+HER2-. Она получала только дополнительную лучевую терапию правой молочной железы после консервативной терапии. Она прекратила курить за год до диагноза «рак молочной железы».

Из пациенток с низким риском по 70-генной сигнатуре только одна получала ДСТ. Из 4 пациенток с высоким риском по 70-генной сигнатуре 3 получали ДСТ. В группе низкого риска по 70-генной сигнатуре была одна пациентка, не получавшая дополнительной химиотерапии, и один случай рака легких. В группе высокого риска по 70-генной сигнатуре наблюдалось четыре случая рака легких, 2 случая колоректального рака и 1 карциноидная опухоль.

Дополнительная таблица 3. Оценки риска Каплана-Мейера для СРСИ с помощью различных предельных значений AOL

Предельная величина AOL

для ОУВ в течение 10 лет

AOL

Количество

пациенток

СРСИ за 5 лет (%)

(95% ДИ)

85%

Низкий

253 (59,3%)

97 (95,1-99,5)

Высокий

174 (40,7%)

90 (85,8-94,9)

90%

Низкий

132 (30,9%)

97 (93,5-100)

Высокий

2 95 (69,1%)

93 (90,4-96,4)

88% (ЭР+) / 92% (ЭР-)

Низкий

194 (45,4%)

98 (88,0-95,0)

Высокий

233 (54,6%)

92 (96,0-100)

95%

Низкий

19 (4,4%)

100 (100-100)

Высокий

408 (95,6%)

94 (91,8-96,6)

Остались вопросы? звоните нам по телефону федеральной горячей линии 8-800-333-45-38 или обращайтесь к нашим партнерам.
Ваше имя*  
Сообщение  
Ваш телефон  
Ваш e-mail  
 
Адрес:
г.Москва, Подольское шоссе,
дом 8, корпус 5 (метро Тульская)
График работы:
Пн.-Пт.: с 8.00 до 19.00
Сб.: с 8.00 до 17.00
Вс.: с 8.00 до 15.00
Лицензия № ЛО-77-01-010099 от 21 апреля 2015 г Квитанция на оплату, вышестоящие огранизации Правила предоставления платных мед. услуг.
8 (495) 660-83-77 Обратный звонок
Дизайн и разработка сайта
"Сайт-консалтинг"


Яндекс.Метрика
© 2015 - Геномед - медико-генетический центр