Бесплатная горячая линия:
8-800-333-45-38
Заказать обратный звонок
Медико-генетический центр
лаборатория молекулярной патологии
Все контакты
График работы
в праздничные дни
 

Генетика и здоровье.
Как наши гены влияют на нашу жизнь.

Близкородственный брак

Что делать чтобы ребенок был здоровым.
Читать дальше

"Толстые" гены

Предрасположенность к полноте. Приговор или признак малодушия.
Читать дальше

Загадки наследственности

Что мы можем получить от своих предков.
Читать дальше

Беременность в 40 лет

Заводить ребенка в этом возрасте еще не поздно.
Читать дальше

Немного о замершей беременности

Причины замершей беременности, их профилактика и лечение.
Читать дальше

Гены атеросклероза

6 мутантных генов, определяющих предрасположенность к атеросклерозу.
Читать дальше

Галактоземия

Эта патология связана с наследственным нарушением обмена галактозы.
Читать дальше

Нутригеномика

Когда меняется диета меняется и работа наших генов.
Читать дальше

Антифосфолипидный синдром

Главным и опасным симптомом являются повторяющиеся тромбозы.
Читать дальше
 

Синдром ломкой Х-хромосомы

     Синдром ломкой Х (FXS) является генетическим заболеванием, которое вызывает интеллектуальную инвалидность, расстройства в поведении и обучении, влияет на физические характеристики пациента. Хотя синдром ломкой Х-хромосомы может быть обоих полов, мужчины страдают этим заболеванием чаще, чем женщины и протекает оно у мужчин более тяжело.

 

 Причиной синдрома ломкой Х-хромосомы являются генетические нарушения, прежде всего в гене FMR1

 

Три вида расстройств связаны с ломкой Х-хромосомой

 

     Синдром ломкой Х-хромосомы.

     Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS) является наиболее распространенной из известных причин унаследованной интеллектуальной инвалидности.

 

     Проявления могут быть от легких - отставания в обучении, задержки психомоторного развития  до более серьезные когнитивных или умственных расстройств, приводящих к умственной отсталости.  

 

     Задержки в развитие речи являются общими, как и различные физические и поведенческие характеристики. FXS также является наиболее распространенной наиболее распространенные из известных причин расстройств аутистического спектра. 

 

     Атаксичный синдром/Тремор.

Атаксичный синдром/Тремор (FXTAS) является состоянием, которое вызывает нарушение баланса, тремор и проблемы с памятью у некоторых пожилых мужчин (и реже у женщин) которые являются "носителями" премутации гена FMR1.

 

     Ломкая X-хромосома, связанная с первичной недостаточностью яичников.

Ломкая X-хромосома, связанная с первичной недостаточностью яичников  (FXPOI) характеризуется снижением функции яичников, что может приводить к бесплодию и ранней менопаузе у женщин которые являются "носителями" премутации гена FMR1.

 

Расстройства, связанные с ломкой Х-хромосомой (FXD) могут быть уначледованы от родителей у которых нет явных признаков FXD. В некоторых семьях несколько человек  могут быть затронуты этим заболеванием, в то время как в других семьях это может быть только один человек, имеющий симптомы FXD.

Синдром ломкой Х-хромосомы FXS

      Большинство мужчин с синдромом ломкой X хромосомы имеют сушественную задержку психомоторного развития переходящую в умственную отсталость. Диапазон этого нарушения при  FXS может быть от умеренного отставтния в обучении до более серьезных нарушением интеллекта. Особенности строения тела могут включать большие уши, вытянутое лицо, нежная кожа и большие яички (так называемый "macroorchidism») в постпубертатном возрасте. Проболемы с соеденительной тканью могут включать ушные инфекции, плоскостопие, высокие арочные неба, синдактилию и гипергибкие суставы.

 

     Поведенческие характеристики могут  включать ADD, ADHD, аутизм и аутистическое поведение, социальную  тревожность, привычка грызть руки и / или хлопать, плохой зрительный контакт, сенсорные расстройства и повышенную агрессивность. Ни один человек не будет иметь все симптомы FXS, а некоторые особенности, например макроорхизм появляются после полового созревания.

     Остовные симптомы наблюлаемые у мужчин могут, также, присутствовать и у женщин. Однако, женщины часто имеют не такие выраженные интеллектуальные дефекты, умеренные поведенческие проблемы и физические признаки FXS. Однако, примерно треть женщин с FXS иметь значительное отставание в умственном развитии. Другие могут иметь умеренное отставание  или некоторую неспособность к обучению, эмоциональные, психические проблемы, общее беспокойство и / или социальной тревожности.

 

     Небольшой процент женщин, которые имеют полную мутацию гена FMR1 не имеет явных явных признаков интеллектуального, поведенческого или физического отклонения. FXS у этих женщин часто диагностируется только после того, как это заболевание обнаружено у других членов семьи. 

Синдром ломкой Х-хромосомы с тремором и атаксией FXTAS

FXTAS это  нейродегенеративное заболевание "старшего" возраста, которое бывает чаще у мужчин, чем у женщин. Начало бывает обычно после 50 лет. До появления симптомов FXTAS,у большинства людей не было каких либо медицинских или неврологических проблем. Женщины составляют лишь небольшую часть больных FXTAS, и их симптомы, как правило, менее серьезны.



Особенности FXTAS включают:

  • Атаксия (проблемы с равновесием).
  • Интенционный тремор (динамические движения появляющиеся или усиливаюшиеся во время каких-то действий, письма, и т.д.,).
  • Потеря памяти (как правило, краткосрочная).
  • Неустойчивость настроения, раздражительность, изменение личности, психиатрические симптомы.
  • Симптомы паркинсонизма (многим таким людям обычно неправильно ставят диагноз болезнь Паркинсона "до диагноза FXTAS).
  • Деменция (многим таким людям обычно неправильно ставят диагноз болезнь Альцгеймера до диагноза FXTAS).
  • Снижение когнитивных функций  (снижение математических способностей, способностей к чтению и словесные навыки, понимание).
  • FXTAS прогрессирует с разной скоростью у разных людей.

Синдром ломкой Х-хромосомы с дисфункцией яичников FXPOI

    Термин «первичная недостаточность яичников» или «преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ) в настоящее время применяется для определения заболевания, которое ранее характеризовалось, как преждевременная менопауза, преждевременная яичниковая недостаточность или вторичный гипо-гонадальный гонадизм. Одним из основных отличительных признаков первичной яичниковой недостаточности является повышение уровня фолликулостимулирующего гормона. Большинство случаев ПНЯ спорадические, частота проявления у женщин с хромосомным набором 46 ХХ составляет в среднем около 1%, при этом доказана тесная связь данного нарушения c возрастом.

     Однако приблизительно 10-15% пациенток с ПНЯ имеют отягощенный семейный анамнез. В этиологии ПНЯ можно выделить два основных меха¬низма: уменьшение числа (истощение пула) фолликулов и их дисфункцию. Причины, приводящие к развитию ПНЯ, весьма гетерогенны: генетические, ферментативные, аутоиммунные, инфекционно-токсические, ятрогенные, психогенные. В последние годы большое внимание исследователей уделяется молекулярно-генетическим аспектам этой патологии яичников, поскольку выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ. Показано, что изменения в гене FMR1, расположенном на Х-хромосоме (область Xq26-28) существенно увеличивают риск возникновения данной патологии.


     Изменения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-!), приводящие к нарушению его функционирования, выражаются в многократном увеличе¬нии числа определенных небольших участков ДНК, так называемых CGG повторов. Увеличение количества повто-ров CGG непосредственно свя¬зано с возникновением синдрома ломкой Х хромосомы и связанных с ней расстройств, которые проявляются как у молодых, так и у пожилых пациентов.


     Оценка риска и клиническая интерпретация осуществляется по числу повторов CGG и состоянию метилирования гена. Исходя из числа повторов CGG, можно различить четыре типа аллелей гена FMR1: незатронутые или нормальные аллели (до 45 повторов), промежуточные (или серая зона, 45-54 повтора), премутация (55-200повторов) или полная мутация (>200 CGG повторов). Первичная недостаточность яичников, связанная с ломкой хромосомой X (FXPOI), которая является основной причиной дисфункции яичников у женщин, возникает у носителей премутации (55-200 повторов CGG). У женщин со спорадическими формами ПНЯ частота премутации гена FMR1 колеблется от 0,8 до 7,5%, в то время как при семейных формах заболевания она может достигать 13%. Показано, что женщины-носительницы премутации гена FMR1, намного чаще (38%) страдают олигоменореей, в сравнении с популяционными данными (6%).


     Также наличие премутации коррелирует с проявлением связанного с ломкой хромосомой X тремор-атаксического синдрома (FXTAS), ранее называемого болезнью Паркинсона, и старческого слабоумия у мужчин в возрасте свыше 50 лет. У многих детей с FMR1-премутационными аллелями отмечается нарушение развития, особенно дефицит внимания и социального общения. У индивидов с полной мутацией (>200 повторов CGG) часто проявляется классический синдром ломкой Х-хромосомы (FXS), характеризующийся умственной отсталостью, аутизмом, эмоциональными и психиатрическими проблемами. В случае премутационных аллелей (~60 - 200 повторов) существует риск увеличения числа повторов (экспансии) до полной мутации, который растет с величиной области повторов. Когда число повторов превышает 100, имеется систематический риск экспан¬сии до полной мутации в следующем поколении.

 

     Материнская премутация гена FMR1 у потомков может переходить в полную мутацию, приводя к возникновению синдрома ломкой Х-хромосомы, тогда как отцовская премутация, как правило, стабильна. Во многих FMR1-аллелях содержатся последовательности AGG, разбросанные среди участков повтора CGG. Полагают, что эти AGG образуют «перерывы», которые придают ДНК устойчивость и снижают риск экспансии в следующем поколении. Профиль риска у матерей, не имеющих перерывов AGG, выше, чем у матерей с тем же числом повторов, но имеющих хотя бы один участок AGG, который уменьшает число идущих подряд последовательностей
(CGG)n.

 

Анализ на носительство синдрома ломкой Х-хромосомы

     Название синдрома отражает классический подход к его диагностике, цитогенетический. Клеточный материал пациента выводится в культуру, где в присутствии вещества-индуктора (фолиевой кислоты) в небольшом проценте клеток проявляется так называемая ломкость: у длинного плеча одной из X-хромосом, в котором располагается мутировавший ген FMR1, краешек как бы отшнуровывается, повисает на ниточке. Однако этот диагностический подход не надежен, особенно теперь, когда фолаты повсеместно используются в качестве БАД и в составе витаминных комплексов, и клетки больных к ним «приучены». В настоящее время до половины случаев FXS цитогенетическими методами не детектируется.

 

 

    Большинство систем диагностического тестирования на FMRI-ассоциированные расстройства базируется на применении ПЦР с последующим определением количества повторов. При таком тестировании могут выявляться в основном аллели до 100-150 повторов. Для выявления большего числа повторов необходимо использовать более сложные, трудоемкие и дорогостоящие технологии, что делает такую диагностику неприемлемой для тестирования в больших объемах или массового обследования населения. Важно отметить, что в большинстве тест-систем тестирование женщин затруднено или невозможно.

 


     Предлагаемая нами диагностика, основанная на полимеразной цепной реакции с детекцией на капиллярном электрофорезе, способна преодолеть указанные недостатки. Анализ обеспечивает выявление премутации путем точного определения размеров аллелей до 200 повторов CGG и идентификацию полномутационных аллелей CGG как у мужчин, так и у женщин, идентифицировать AGG перерывы. Это позволяет использовать такой диагностический тест при определении синдрома ломкой хромосомы X и всех типов связанных с нею расстройств, таких как: тремор-атаксический синдром (FX-TAS) и первичная недостаточность яичников (FX-POI), а также выявлять риск экспансии повторов до полной мутации в следующем поколении у пациентов с премутацией, что дает возможность информировать родителей о вероятности возникновения синдрома ломкой Х хромосомы у детей.

 

Синдром ломкой Х-хромосомы. Генетика и наследование

      FXS имеет четкую молекулярную природу.

      В 99% случаев первопричиной FXS является увеличение числа тандемных триплетных повторов CGG в 5′-нетранслируемой области гена FMR1. (Описаны случаи других мутаций в том же гене и его окрестностях, а также мутации в близком гомологе FMR2, дающие похожий фенотип, но так бывает очень редко). У всех людей ген FMR1 содержит тандемные триплетные повторы CGG в 5′-нетранслируемой области. При передаче гена потомству это число может незначительно уменьшаться-увеличиваться: в поколениях этот участок генома как бы «дышит». Если у женщины в одной из ее X хромосом число повторов превышает 50 (по статистике, такое имеет место в одной  на 250 X хромосом, то есть очень часто), возникает риск резкого спонтанного увеличения в клетках-предшественниках ооцитов при мейозе. Если в результате такого спонтанного увеличения число повторов превысит 200, и именно этот аллель достанется ребенку, то у него этот аллель FMR1 экспрессироваться не будет вовсе. Если этот ребенок окажется девочкой, то этот эффект делеции может быть в какой-то степени компенсирован работой нормального аллеля на X хромосоме, полученной от отца, особенно при благоприятном паттерне инактивации одной из X хромосом в соматических клетках. Если же ребенок – мальчик, то у него FXS разовьется во всей своей тяжести. По разным версиям статистики, это происходит, как  минимум, с одним-двумя на 3000 рожденных мальчиков.

 

     Экспансия числа повторов проявляется в зависимости от своей степени.

     Носительство так называемой премутации (числа повторов от 50 до 200) может фенотипически никак не выражаться. Дети, женщины и мужчины с такими аллелями чувствуют себя хорошо: ген FMR1 у них экспрессируется (в несколько измененном режиме), во всяком случае, белок FMRP с него синтезируется в обычных количествах. В репродуктивном возрасте у женщин с премутацией может наблюдаться эффект преждевременного истощения яичников; у  женщин пострепродуктивного возраста, как и у мужчин, с премутацией нередко развивается нейродегенеративное  заболевание по типу болезни Паркинсона.

При полной мутации (числе повторов более 200; вообще оно может достигать нескольких тысяч, но это уже не важно) ген не экспрессируется: на обширную экспансию повторов CGG клеточные системы реагируют метилированием промотора, т.е. вышележащего участка ДНК, где инициируется транскрипция гена. Из-за блокировки промотора ген FMR1 не экспрессируется, белок FMRP не синтезируется; он не выполняет своей функции, так как отсутствует,..

…а его отсутствие приводит к развитию FXS.

      В норме белок FMRP присутствует в разных органах и тканях, но особенно ярко представлен в нервной системе. Белок FMRP является важнейшим регулятором процессинга мРНК в нервных клетках. Отключение экспрессии FMR1 из-за критического увеличения числа повторов CGG в 5′-нетранслируемой области гена меняет весь профиль синтеза белков в нейронах мозга. На уровне клеточной морфологии это выражается в образовании аномально большого количества дендритных шипиков измененной формы. Возникая в большом количестве, такие шипики не дают функционально зрелых синапсов; результат - аномальная гиперпластичность нейронных сетей, несовместимая с приемом и переработкой информации из внешнего мира в нормальном, характерном для человека, режиме. Синдром ломкой X-хромосомы может быть диагностирован по поведению ребенка к концу первого года жизни, но в первые недели и даже месяцы этого сделать, как правило, нельзя, т.е. синдром не «акушерский».

 

     В родословных больных FXS имеет место антиципация.

     Экспансия числа повторов нарастает в поколениях, соответственно идет усугубление возможных клинических проявлений. Предковая премутация за три поколения «доросла» до полной мутации (с увеличением числа повторов этот «рост» ускоряется): в двух родственных семьях у младших мальчиков диагностирован FXS.

Зачем диагностировать этот синдром, если он не лечится?

     С точки зрения репродуктивной медицины, очень важно уметь прогнозировать рождение новых детей с FXS. Теперь это возможно!

 

     С точки зрения коррекционной практики, работу с такими детьми можно усовершенствовать: совсем недавно в США завершились клинические испытания препаратов, позволяющих смягчить ряд симптомов, в частности, улучшить социализацию (Hagerman et al., 2012)

 

 

     Почему надо скринировать беременных (на как можно более ранних стадиях) а не новорожденных? (В развитых странах тестирование на риск развития FXS у потомства уже включено во многие программы ведения беременности.)

      Во-первых, потому, что, если детектировать премутацию у потенциальной роженицы, еще можно сделать так, чтобы «больная» хромосома вообще не досталась ребенку (у нее же две X-хромосомы, пусть ребенку передаст «здоровую»). Для этого существует ЭКО (либо перинатальная диагностика на ранних сроках, при неудачном раскладе можно прервать беременность – кому что нравится). На схеме H. Toledano-Alhadef et al., Am J Hum Genet 69:351–360, 2001 представлены количественные данные пилотного скрининга:

 

 

      Во-вторых, с точки зрения методов молекулярной биологии с их ограничениями, детектировать премутацию проще и надежнее, чем полную мутацию. Премутация лучше ПЦРится, полная мутация >500 повторов может не дать ПЦР-продукта (у девочки с полной мутацией в одной из X-хромосом картинка может выглядеть, как будто у нее в двух хромосомах одинаковое нормальное число повторов; сравните паттерны для третьего и шестого образцов на схеме электрофореза):

 


 

     Типовой электрофорез продуктов амплификации участка возможной экспансии повторов CGG в FMR1 для восьмерых людей (некоторые из них женского пола, это видно по двум полоскам в некоторых дорожках, для мужчин всегда получается одна полоска с единственной X-хромосомы). По размеру амплифицированных фрагментов, в каждом из них не более 30 повторов CGG, что соответствует норме (до 50). Эти люди не только сами не больны синдромом ломкой X хромосомы, но и их детям, внукам и правнукам этот синдром тоже от них не достанется.

 

 
 
 
 
 
Адрес:
г.Москва, Подольское шоссе,
дом 8, корпус 5 (метро Тульская)
График работы:
Пн.-Пт.: с 8.00 до 19.00
Сб.: с 8.00 до 17.00
Вс.: с 8.00 до 15.00
Лицензия № ЛО-78-01-007620 от 20 февраля 2017 г Государственная регистрация ООО «Геномед» (ЕГРЮЛ) от 06.12.2007 Квитанция на оплату, вышестоящие огранизации
Правила предоставления платных мед. услуг.
Отзывы График приема граждан Вакансии
8 (495) 660-83-77
Обратный звонок

Яндекс.Метрика
© 2017 - Геномед - медико-генетический центр