Соматические мутации в опухоли

Мутация — любое изменение в молекуле ДНК либо структуре хромосом. Изменения, которые происходят в гаметах — половых клетках, называют герминальными, в любых других клетках организма — соматическими. Герминальные мутации передаются от родителей по наследству в виде генетических заболеваний. Соматические изменения не наследуются, а возникают в результате внешних воздействий (курения, радиоактивного излучения и других).

Доказано, что злокачественные опухоли в 90–95 % случаев возникают в результате соматических мутаций (спорадический рак). Наследственный рак, развивающийся в результате герминальных изменений, составляет 5–10 % от всех случаев заболевания.

Клеточные механизмы возникновения рака: протоонкогены и онкосупрессоры

Соматические мутации увеличивают шанс превращения здоровых клеток в раковые за счет активации онкогенов — генов, стимулирующих образование злокачественных опухолей. Онкогены образуются из обычных генов — протоонкогенов.

Деление клеток опухоли и разрастание опухолевой ткани тормозят антионкогены — гены-супрессоры. Протоонкогены и гены-супрессоры образуют систему стимуляции и подавления злокачественного процесса.

В подавляющем большинстве случаев раковые опухоли возникают из одной клетки в результате двух последовательных мутаций: первичной (герминальной) и вторичной (соматической). Для развития новообразования достаточно 3–6 таких повреждений. Вызванные ими изменения постепенно накапливаются в ДНК, вызывают неконтролируемое размножение пораженных клеток и образование атипичных тканей.

Драйверные соматические мутации и их использование для лечения злокачественных опухолей

В этиологии опухолей изменения в клетках вызывают ошибки копирования ДНК при делении — соматические драйверные мутации. В одних органах и тканях стволовые клетки делятся чаще, чем в других. В них злокачественные новообразования образуются чаще, чем в других структурах организма. По данным международного агентства по исследованию рака IARC, риск заболеть раком, а также выживаемость раковых клеток на 70–80 % зависят от интенсивности деления стволовых клеток и увеличиваются с возрастом.

Генетические маркеры опухолей (изменения в структуре белков в результате соматических драйверных мутаций) можно использовать как мишень и прицельно блокировать с помощью фармакологических препаратов. На этом принципе основан один из наиболее результативных современных методов лечения рака — таргетная терапия. Она позволяет:

• значительно повысить эффективность противоопухолевого лечения;
• снизить его токсичность и тем самым существенно улучшить состояние пациента.

Выявление драйверных соматических мутаций для диагностики злокачественных опухолей

Чем больше генетических маркеров известно, тем более адекватно подбирается лечение. Для выявления соматических мутаций при диагностике злокачественных опухолей используют следующие методики:

• секвенирование генома;
• выявление специфической аллели на амплифицированной ДНК;
• масс-спектрометрия;
• флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Целесообразность использования того или иного метода в каждом конкретном случае определяет врач.

Соматические мутации опухолей: влияние на диагностику и лечение

В процессе роста злокачественные новообразования приспосабливаются к факторам онкологического лечения — лучевой, химио- и иммунотерапии. Молекулы онкологических клеток, выжившие после того или иного лечебного этапа, нередко мутируют. Соматические мутации опухолей способствуют прогрессированию болезни и её более агрессивному (рецидивирующему и метастатическому) течению. Из-за индивидуальных различий на молекулярном уровне общеклинические стратегии лечения того или иного вида рака могут быть неэффективны для отдельных пациентов.

Чтобы максимально снизить риск рецидивов, улучшить качество жизни больных и увеличить её продолжительность, соматические мутации в опухолях в ответ на фармако- и химиотерапию необходимо учитывать. Для их выявления разработан инновационный метод исследования — молекулярное профилирование. Результаты этого вида диагностики позволяют врачу назначать наиболее оптимальное персонализированное лечение.