Неинвазивное пренатальное обследование и случайное обнаружение злокачественных новообразований неизвестного происхождения у матерей

Введение

Неинвазивное пренатальное обследование (НПО) с использованием массового параллельного секвенирования внеклеточной ДНК в материнской плазме недавно изменило клиническую парадигму пренатального скрининга на общие аутосомные анеуплоидии плода (аномальное количество целых хромосом). При использовании этой технологии чувствительность к обнаружению трисомий 21 и 18 хромосом плода составляет, в среднем, 99% и 96%, соответственно, с точностью от 99% до 100%.

Многие профессиональные общества рекомендовали предлагать проведение НПО беременным женщинам с высоким риском за наличие плода с аутосомной анеуплоидией, с последующим диагностическим обследованием, рекомендованным для подтверждения положительного результата.

Хотя НПО отлично работает, это лишь расширенный анализ, а не диагностическое обследование. Причиной этого различия является то, что внеклеточная ДНК в плазме беременных женщин представляет собой смесь плацентарной (используется как замена для плода) и материнской ДНК. Последующие исследования показали, что некоторые результаты внеклеточной ДНК не согласуются с прямым кариотипом плода. Потенциальные биологические объяснения несогласованности включают:

  1. ограниченный плацентарный мозаицизм,
  2. гибель однояйцового близнеца,
  3. материнский хромосомный мозаицизм и варианты числа копий ДНК,
  4. трансплантацию органов матери от донора мужского пола,
  5. злокачественную опухоль у матери.

Диагноз рака во время беременности относительно необычен, с частотой около 1 из 1000 случаев беременности. Наиболее распространенными злокачественными новообразованиями, наблюдаемыми у беременных женщин, являются рак молочной железы и шейки матки, лимфомы Ходжкина и неходжкиновские лимфомы, злокачественная меланома, лейкемия, рак яичников и колоректальный рак.

Целью этого исследования было ретроспективно проанализировать данные секвенирования ДНК у ряда беременных женщин с аномальными результатами НПО, включая анеуплоидии хромосом 13,18, 21, X или Y, которым был поставлен диагноз рака после пренатального обследования. Кроме того, чтобы лучше понять частоту, с которой рак матери может дать объяснение аномальным результатам НПО, которые противоречат кариотипу плода, были рассмотрены все аномальные результаты обследований в клинической лаборатории и доступные клинические результаты.

Методы

Текущая серия случаев была выявлена среди 125 426 беременных женщин, прошедших секвенирование внеклеточной ДНК плазмы в клинической лаборатории компании «Illumina» (Редвуд-Сити, Калифорния) с 15 февраля 2012 года по 30 сентября 2014 года. Пациенты включались в исследование, если их врач добровольно сообщал лаборатории в любой период времени до 15 ноября 2014 года о случае диагностирования рака матери после НПО. В рамках стандартного процесса лабораторного наблюдения лаборатория связывается с направляющими врачами, чтобы обсудить все положительные результаты НПО и порекомендовать диагностическую процедуру для получения подтверждающего кариотипа плода.

Если результаты НПО и кариотип расходятся, главный врач и сертифицированные консультанты по генетическим вопросам, которые работают  с ней, просматривают возможные объяснения несогласованных результатов с направляющим врачом. Рак матери не был объявлен причиной расхождения НПО до момента публикации отдельного описания клинического случая в 2013 году, поэтому рак матери был включен только в дифференциальный диагноз только после этого времени.

Развивающиеся знания и опыт привели к изменениям в биоинформационных аналитических алгоритмах, используемых в клинической лаборатории в течение периода этого исследования. Возможность анализировать и визуализировать результаты полногеномного секвенирования была технически невозможна до октября 2013 года. После октября 2013 года, если направляющие врачи запрашивали расширенные биоинформационные результаты, то они передавались непосредственно врачу. Во всех случаях врач пациента отвечал за определение последующего ведения пациента.

Для каждого пациента, подробно описанного в этой статье, в дополнение к соглашению, полученному для первоначального клинически указанного неинвазивного пренатального обследования, было получено отдельное индивидуальное письменное согласие на просмотр медицинских записей, дальнейший геномный анализ и возможную публикацию результатов после сообщения аномальных результатов НПО врачу пациента. Внутренний контрольный комитет Медицинского центра «Тафтс» отказался от обзора этого исследования. Информация о беременности пациентки, диагнозе рака и истории болезни была получена от ее врачей и из медицинских записей, путем прямого обсуждения с первым автором или с обоими. В некоторых случаях были получены и проанализированы дополнительные образцы крови (в том числе после родов). Касательно этих образцов команда клинической лаборатории, выполняющая секвенирование, прошла мимо того факта, что эти женщины больше не беременны.

Используя образцы цельной крови, пренатальный анализ Verifi («Illumina») проверяет на наличие полной хромосомной анеуплоидии для хромосом 13, 18 и 21. Обследование на анеуплоидию половых хромосом путем анализа числа секвенирования для хромосом X и Y является необязательным. Метод использует массово-параллельное секвенирование внеклеточной ДНК, выделенной из материнской плазмы. Чтобы идентифицировать, на какой хромосоме обозначен секвенированный фрагмент ДНК, была использована программа, известная как «bowtie» (бабочка), чтобы выстроить короткую (25 базовых пар) последовательность и прочитать 19-ю эталонную версию карты секвенирования генома человека (hgig). Данные были отфильтрованы для удаления неравномерных построений и геномных областей, связанных с высокими вариациями. Затем они были нормализованы на основании процента отображения гуанина (G) и цитозина (C) в последовательности каждой хромосомы, а также выправлены на удаление других анализов и ошибок, присущих отдельным образцам.

Доминирование или редкая встречаемость целевых хромосом (13,18, 21, X и Y) оценивались путем построения соотношения между нормализованным охватом на каждую интересующую хромосому и суммой нормализованного охвата на соответствующем наборе эталонных хромосом. Как правило, на целевую хромосому проходилось от 2 до 6 эталонных хромосом (например, 13, 18, 21, X и Y). Специфические эталонные хромосомы изменились с эволюцией клинических биоинформационных алгоритмов.

Верхние и нижние нормальные пределы затем применялись к результатам обследований, чтобы генерировать статус классификации анеуплоидии для хромосом 13, 18 и 21 (обнаруженные анеуплоидии, подозрения на анеуплоидию или отсутствие анеуплоидии) и для половых хромосом (обнаружена анеуплоидия половых хромосом или не обнаружена анеуплоидия половых хромосом). Если анеуплоидия половых хромосом не была обнаружена, был предоставлен результат половой хромосомы XX или XY.

Все образцы цельной крови, полученные в течение 5 дней после взятия проб с заполненной формой заявки, утвержденной терапевтом, подавшим сведения, были введены в систему управления лабораторией. Были зарегистрированы возраст матери, срок беременности и показания к обследованию (если они включены), содержащиеся в форме заявки. Все результаты обследований с «обнаруженной» анеуплоидией или «подозрением на» анеуплоидию сообщались терапевту, подавшему сведения, по телефону сертифицированным консультантом по генетическим вопросам, работающим в клинической лаборатории.

Если проводилась диагностическая процедура по определению кариотипа плода, врачей просили в двух отдельных случаях проинформировать лабораторию о том, сходны ли результаты НПО с кариотипом плода или же расходятся с ним. Всякий раз, когда лаборатория была уведомлена о расхождении результатов, от врачей пациентов и консультантов по генетическим вопросам получалась соответствующая история болезни, а также возможные биологические механизмы для аномальных результатов обсуждались, как указано ранее в Методах. Был также проведен внутренний процесс обеспечения качества для оценки любых потенциальных технических объяснений расхождения результата.

Когда был проведен подробный биоинформационный анализ ранее прошедшего секвенирование образца ДНК, отображенные участки генома человека были проанализированы с использованием круговой двоичной сегментации, чтобы идентифицировать варианты числа копий (ВЧК). Варианты числа копий это геномные области, связанные со значительным отклонением от ожидаемых 2-х копий в соседнем отрезке генома человека. Для диплоидного генома нормализованный охват, как ожидается, составит 1,0. При прибавлении одной копии ожидаемый результат равен 1,5 (50% прибавлении амплитуды). Аналогичным образом, при потере одной копии ожидаемый результат равен 0,5 (50% потери амплитуды). Используя эту шкалу, образец материнской плазмы у женщины, имеющей плод с трисомией 21-й хромосомы, которая содержит 10% циркулирующую фетальную ДНК, будет иметь 5%-ное прибавление в охвате по длине 21-ой хромосомы (0,1 х 0,50 = 0,05).

В этом исследовании выявленные ВЧК были подсчитаны как прибавления или потери, если они превышали 10 мегабазных пар (Мб) в длину и 2,5% при отклонении от ожидаемого диплоидного охвата, или 40 Мб в длину и 1% при отклонении от ожидаемого диплоидного охвата. Эти параметры использовались только для визуальной интерпретации данных и не предназначены для идентификации сигнатур рака.

Чтобы оценить частоту зарегистрированных злокачественных новообразований у матерей по отношению к общей частоте положительных результатов на анеуплоидию, были проанализированы все клинические лабораторные отчеты, а также все обследования, которые были отменены о причине аномальных положенных в основу хромосомных образцов, сформированных в течение периода исследования, а результаты были сгруппированы в 1 из 5 категорий: одиночная трисомия, одиночная моносомия, одиночная анеуплоидия половых хромосом, одиночная анеуплоидия половых хромосом плюс одиночная трисомия или множественные анеуплоидии.

Статистический анализ сообщаемых пропорций проводился с использованием точных биномиальных двухсторонних доверительных интервалов Клоппера-Пирсона на уровне 95% (с использованием R-версии 3.1.2).

Результаты

Обзор клинических случаев

Из группы 125 426 обследований НПО 3757 (3,0%) явились положительными на 1 или более анеуплоидию с участием хромосом 13, 18, 21, X или Y. В 10 из этих случаев «обнаруженных анеуплоидий» направляющие врачи добровольно сообщили в клиническую лабораторию в течение нескольких недель или месяцев после первоначального обсуждения относительно клинического значения положительных результатов НПО о том, что у пациентки было диагностировано злокачественное новообразование.

10 случаев рака были клинически разнообразными и включали 3 случая В-клеточной лимфомы и по 1 случаю Т-клеточного лейкоза, лимфомы Ходжкина, неуточненной аденокарциномы, леймиосаркомы, а также нейроэндокринную, колоректальную и анальную карциномы. В 2 случаях (лейомиосаркома и неуточненная аденокарцинома) направляющие врачи сообщили, что женщины тяжело больны, и они отказались обратиться к ним за согласием на участие в этом исследовании.

В Таблице 1 показаны демографические факторы, результаты НПО, состояние плода и раковая стадия для остальных 8 случаев, в которых было предоставлено разрешение для дальнейшего анализа. Во время первоначального НПО, средний возраст матерей составлял 35 лет (диапазон 23-39 лет), а средний срок беременности составлял 13,9 недели (диапазон 10-20 недель). Рак впоследствии был диагностирован (во время беременности или после родов) у этих женщин в среднем через 16 недель (диапазон 3-39 недель) после первоначального НПО.

Клинические проявления варьировались от ранней стадии до метастатического процесса. У 3 пациенток (случаи 4, 5 и 8) расхождение в результатах НПО привело к дальнейшему медицинскому клиническому обследованию, которое привело к диагнозу рака. 3 пациента с В-клеточной лимфомой (случаи 2, 6 и 7) имели пальпируемое образование. В 2 случаях злокачественных новообразований у матерей (случаи 1 и 3) пациенты проявляли повышенные симптомы: боль от метастазов в кости и нарушение проходимости толстой кишки соответственно.

В 7 из 8 случаев было выполнено диагностическое определение кариотипа плода, которое показало результаты анеуплоидии (46, XY или 46, XX). Из 3 преждевременных родов 1 произошли на 29 неделе по причине преэклампсии матери, 1 на 35 неделе по причине спонтанных родов и 1 на 32 неделе для облегчения лечения матери (случаи 5, 7 и 8 соответственно, Таблица 1).

Биоинформационный анализ

Подробный полногеномный анализ исходных данных секвенирования, полученных из внеклеточных ДНК 8 участников исследования, показал ВЧК, которые поражали множественные хромосомы и охватывали от 4% до 44% (медиана, 29%) генома. Случаи с трисомиями, обнаруженными посредством НПО, могут быть объяснены цельными или большими частичными прибавлениями числа копий на тестовых хромосомах или потерями на любой из эталонных хромосом. И наоборот, случаи с обнаруженными моносомами могут быть объяснены либо потерями на целевых хромосомах, либо прибавлениями на эталонных хромосомах.

Для 2-х случаев (3 и 5), в которых выполнялось повторное обследованием одного и того же исходного образца крови, результаты обнаружения ВЧК были абсолютно согласующимися, что приводило к одинаковым запросам НПО и идентичным профилям прибавления или потери от 91% до 99% по всему геному.

Таблица 1. Клинические подробности 8-ми случаев рака матерей, прошедших полногеномный анализ.

  Случай 1 Случай 2 Случай 3 Случай 4 Случай 5 Случай 6 Случай 7 Случай 8
Демографические данные матерей Демографические данные матерей
Возраст, л 37 36 33 36 23 37 39 39
СБ, нед. 13 12 13 20 20 12 11 10
Обнаружение анеуплоидии посредством НПО Обнаружение анеуплоидии посредством НПО
Хромосома 21 Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Моносомия Трисомия Не обнаружено Не обнаружено Трисомия
Хромосома 18 Моносомия Моносомия Не обнаружено Моносомия Моносомия Трисомия Моносомия Трисомия
Хромосома 13 Трисомия Не обнаружено Трисомия Моносомия Трисомия Не обнаружено Не обнаружено Трисомия
Половые хромосомы Не выполнено Не выполнено Не выполнено Не выполнено XY XX XXY моносомия X-хромосомы
Количество анеуплоидий НПО 2 1 1 3 3 1 2 4
Статус плода/новорожденного Статус плода/новорожденного
Кариотип плода 46.XY Не выполнено 46.XY 46.XY 46.XY 46, XX 46.XY 46.XX
Результат беременности Своеврем., мальчик Своеврем., девочка Своеврем., мальчик Своеврем., мальчик Преждеврем., мальчик, преэклампсия, 29 нед. Своеврем., девочка Преждеврем., мальчик, 35 нед. Преждеврем., девочка, 32 нед.
Характеристики рака Характеристики рака
Тип рака Нейроэндокринный (неизвестное происхождение) Неходжкиновская (В-клеточная) лимфома Колоректальный Лимфома Ходжкина Острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз Неходжкиновская (В-клеточная) лимфома Неходжкиновская (В-клеточная) лимфома Анальный
Этап диагностики IV, метастатический IVB NIC MA НП IV II NIB
Время, прошедшее от НПО до диагностирования 28 нед. 13 нед. 39 нед. 3 нед до МРТ, 29 нед. до биопсии 3 нед. »20 нед. »10 нед. 8 нед.
Сроки диагностики рака Постнатальный Пренатальный Постнатальный Постнатальный Пренатальный Пренатальный Пренатальный Пренатальный
Результаты постнатального секвенирования ДНК Не выполнено Не выполнено Трисомия          
Моносомия 18 хромосомы Моносомия 13 хромосомы              
Моносомия 18 хромосомы Моносомия 18 хромосомы
Моносомия 21 хромосомы Моносомия 21 хромосомы
Моносомия X-хромосомы Не выполнено Не выполнено Не выполнено Не выполнено        

СБ – срок беременности во время НПО взятия крови, полученный из формы заявки на обследование;
МРТ – магнитно-резонансная томография;
НП – неприменимо;
НПО – неинвазивное пренатальное обследование.

Дополнительные образцы цельной крови были собраны у 3 участников в моменты времени после первоначального НПО: в случае 1 через 6 недель после первоначального НПО (все еще беременна); в случае 3 через 5 месяцев после родов, непосредственно перед хирургической резекцией колоректальной опухоли и через 14 месяцев после родов после завершения лучевой и химиотерапии; а в случае 4 через 8 месяцев после родов.

Обнаруженные ВЧК были абсолютно согласующимися до начала лечения в образцах, полученных до 11 месяцев назад. Области обнаружения ВЧК перекрываются 76%, 79% и 93% для случаев 1, 3 и 4 соответственно; различия были в основном обусловлены увеличением амплитуды сигнала со временем и дополнительными обнаруживаемыми прибавлениями/потерями в последующих образцах. Образцы крови были получены в 3-х разных клинически значимых временных точках для случая N3. Данные секвенирования для хромосомы 13 (тестовая хромосома) и 8 (эталонная хромосома для хромосомы
18) показаны на рис. 1. Увеличение нормализованного охвата для хромосомы 13 проявляется в образцах, отобранных до лечения, в соответствии с первоначальным результатом НПО выявленной трисомии 13 хромосомы.

Ограниченный плацентарный мозаицизм был исключен посредством микроматричного анализа в другой лаборатории. Величина ВЧК в материнской крови выше исходного уровня увеличивалась с течением времени (1%-3% отклонение от ожидаемого диплоидного генома) в образце послеродовой предоперационной резекции. Аналогично, хромосома 8 (эталонная хромосома для хромосомы 18) демонстрировала частичные амплификации и потери в первоначальном образце НПО. Во втором образце сигнал хромосомы 8 набрал достаточную амплитуду, чтобы влиять на вычисления для хромосомы 18, в результате чего был получен результат обследования с обнаружением моносомии 18 хромосомы. Третий образец пациентки, полученный после завершения всего лечения, не показал аномальных отклонений от исходного уровня.

Рисунок 1. Продольная эволюция хромосомных профилей для случая рака матери № 3.

Профили хромосомного охвата в образцах из случая 3, взятые в разные интервалы времени. Серые точки показывают нормализованный охват, а сплошные цветные линии показывают сглаженные профили (полученные из серединных значений всех 31-геномных 100-тысячных пар нуклеотидов). Верхняя панель основана на образце, взятом во время беременности на сроке 13 недель. Средняя панель после родов, непосредственно перед хирургической резекцией стенозирующей колоректальной опухоли. Нижняя панель после родов, после завершения химиотерапии и лучевой терапии.
Ось x показывает физическое местоположение увеличенных чисел, сопоставленных с идеограммой для хромосом 13 или 8 (пакет SNP chip , R -версия 3.1.2, разрешение = 1 мегабазная пара). Хромосома 8 включена, поскольку она послужила одной из эталонных хромосом и способствовала классификации моносомии 18 хромосомы в образце, взятом после родов (см. таблицу 1).
Ось y показывает процент сигнала выше или ниже исходного уровня, соответствующего диплоидному геному ( y =1,0). Например, на средней правой панели (хромосома 8 после родов) данные на самом высоком пике (обозначенные стрелкой) показывают, что на этой части генома имеется представление с примерно 12% избытком по сравнению с эталоном. НПО указывает на неинвазивное пренатальное обследование.

Картина анеуплоидии в случае рака у матери

Наблюдение за 3757 аномальными результатами НПО было неполным. Семь из 10 случаев рака матери, зарегистрированных в клинической лаборатории, имели множественные анеуплоидии (Таблица 2). Из 39 случаев множественной анеуплоидии 7 случаев (18%) были у женщин со злокачественным раком неизвестного происхождения. Из 39 случаев обнаружения множественных анеуплоидий 4 были сходными или частично сходными, что означало, что по крайней мере 1 из анеуплоидий, обнаруженных НПО, подтвердилась диагностическим обследованием плода.

Таблица 2. Ассоциация рака матери с различными типами анеуплоидий, обнаруженных при неинвазивном пренатальном обследовании.

Тип анеуплоидии, обнаруженной при НПО Общее количество образцов Число известных случаев рака матери (%) [95% ДИ]
Одиночная трисомияa 2650 2 (0,08) [0-0,27]
Одиночная АПХb 950 0 (0) [0-0,39]
Одиночная трисомия + АПХ 30 0(0) [0-11,5]
Одиночная моносомия 88 1 (1,14) [0-6,1]
Множественная анеуплоидияc 39 7 (17,9) [7,5-33,5]
Общий аномальный НПО 3757 10 (0,26) [0,12-0,48]

Сокращения:
НПО – неинвазивное пренатальное обследование;
АПХ – анеуплоидия половых хромосом.

a – Одиночная трисомия относится конкретно к трисомии хромосом 13, 18 или 21.
b – Одиночная АПХ относится к наличию 1 анеуплоидии половой хромосомы: Синдром Тернера (моносомия X -хромосомы), синдром Клайнфелтера ( XXY ), синдром XYY или трисомия X -хромосомы ( XXX ).
c – Категория множественной анеуплоидии включает любую другую комбинацию аутосомной анеуплоидии и/или анеуплоидии половых хромосом, за исключением одиночной трисомии и АПХ, как указано в таблице.

Было подтверждено, что 16 из оставшихся 35 результатов НПО расходились с результатами последующего инвазивного диагностического обследования. В 19 других случаях результат был неизвестен по причине потери плода без информации о кариотипе или по причине отсутствия клинической информации от направляющего врача.

Хотя наблюдение за пациентом было неполным, мы оцениваем, что риск рака матери в малом подмножестве беременных женщин с аномальными расходящимися результатами НПО по причине обнаруженных множественных анеуплоидий и аномального кариотипа плода заключается в следующем.

Если все 19 случаев множественных анеуплоидий, в которых отсутствовала информация о последующем наблюдении, были сходными с кариотипом плода, риск рака матери как объяснения расходящихся результатов был бы равен 7 из 16 случаев (44%). Если, однако, все 19 случаев расходятся с кариотипом плода (например, кариотип плода нормальный), тогда риск был бы равен 7 из 35 случаев (20%).

Обсуждение

В данной серии случаев из 125 426 результатов НПО 3757 были положительными на 1 или более анеуплоидию с участием хромосом 13, 18, 21, X или Y. Некоторые из аномальных результатов НПО расходились с диагностическими кариотипами плодов, полученными путем амниоцентеза или пробы ворсинчатого хориона.

Здесь мы показали, что злокачественные новообразования неизвестного происхождения у матерей могут служить биологическим объяснением

некоторых расходящихся результатов НПО. Вероятно, это связано с внеклеточной ДНК, которая высвобождается в систему кровообращения матери из апоптотических злокачественных клеток. Среди типов диагностированных раков были те, которые чаще всего отмечались у женщин детородного возраста, хотя присутствовало больше гематологических злокачественных новообразований, чем можно было ожидать, и ни одного случая злокачественной меланомы или рака шейки матки.

Ожидаемая частота рака у беременных составляет около 0,1%. Эта серия случаев рака, о которых сообщалось добровольно, составляет 0,008% (10/125426) от объема лабораторных случаев заболеваемости, частота рака в 10 раз ниже, чем можно было ожидать. Однако эта серия пациентов по своей природе неполна; о случаях материнского рака, диагностированного после родов, может не сообщаться в лабораторию НПО регулярно.

Даже рак, диагностированный во время беременности, не обязательно должен способствовать отправке уведомления в лабораторию, особенно если анеуплоидия не была обнаружена при НПО. Более низкая скорость может также отражать то, что хромосомные анеуплоидии и количество внеклеточной ДНК апоптотической опухоли, высвобождаемой в систему кровообращения матери, могут быть ниже предела обнаружения во время выполнения НПО. Недавнее исследование, использующее секвенирование для анализа внеклеточной ДНК плазмы у пациентов с известными раковыми заболеваниями, обнаружило признаки аномальной картины внеклеточной ДНК в более чем 80% случаев метастатической солидной опухоли и 50% случаев локализованного рака. Частота обнаружения широко варьировалась по типу опухоли.

Полногеномный биоинформационный анализ для 8 зарегистрированных случаев выявил обширные изменения числа копий с участием нескольких хромосом и варьировался от многочисленных фокальных амплификаций или делеций до множественных целых хромосом. Эти типы изменений, скорее всего, будут видны с использованием полногеномного, а не целенаправленного метода секвенирования. Кроме того, визуализированные изменения воспроизводимы в репликатах, полученных из одного и того же образца крови, и общая картина хромосомных изменений была стабильной в образцах, взятых с разницей во много месяцев друг от друга.

Аутосомные моносомии и особенно результаты обследований множественных анеуплоидий редко выявляются в образцах НПО. По этой причине результаты НПО, демонстрирующие одиночную аутосомную моносомию или множественные анеуплоидии, могут потребовать более подробного анализа всего генома с использованием передового процесса биоинформационного обзора, чтобы определить присутствие образца, указывающего на злокачественное новообразование.

На сегодняшний день было 3 отдельных сообщения о беременных женщинах с аномальными результатами НПО и плодами с нормальными хромосомами, в которых расходящиеся результаты объяснялись наличием злокачественных новообразований у матерей (метастатическая мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома вагинального происхождения, лимфомы и карциномы яичников), в которых опухолевая ДНК предположительно пролилась в систему кровообращения матери и была обнаружена во время неинвазивного пренатального обследования. Представленные здесь данные подчеркивают необходимость проведения диагностической процедуры для определения истинного кариотипа плода, если результаты НПО обнаруживают хромосомные аномалии.

Многие консультанты по генетическим вопросам и акушеры обеспокоены тем, что результат НПО, выявивший множественные анеуплоидии или аутосомную моносомию, может свидетельствовать о раке матери. При наличии расхождений между кариотипом плода и результатом НПО, злокачественное новообразование неизвестного происхождения у матери может, хотя и очень редко, служить объяснением результатов. Исходя из результатов исследования, мы оцениваем, что существует риск выявления рака матери равный 20% и 44%, если были обнаружены множественные анеуплоидии. Однако до тех пор, пока не будут проведены дальнейшие исследования для оценки клинических последствий расходящихся результатов НПО и кариотипа плода, неясно, какая, если таковая имеет место, последующая клиническая оценка является подходящей.

Все 8 женщин в этой серии случаев не имели симптомов во время проведения НПО. В 3 случаях результаты НПО привели к диагнозу злокачественного новообразования. Не удалось установить, имело бы более раннее обнаружение заболевания значение для хода развития их болезней. Случаи 1 и 3 представлены запущенными симптомами, и врачи заявили, что для этих пациенток ранний диагноз оказал бы положительное влияние на ход их лечения.

Ограничения этого исследования включают его малый размер и ретроспективное проектирование, неполную клиническую информацию о последующем наблюдении, потенциал отклонений точного установления способов сообщения о диагнозах рака в клиническую лабораторию, а также эволюционный характер технических параметров, особенно в биоинформационных анализах в течение 2,5 лет.

Выводы

В данном предварительном исследовании небольшое число злокачественных новообразований неизвестного происхождения были диагностированы среди беременных женщин, чьи результаты неинвазивного пренатального обследования показали расхождение с кариотипом плода. Клиническое значение этих результатов потребует дальнейших исследований для определения надлежащего наблюдения за матерью и ее младенцем.