Бесплатная горячая линия:
8-800-333-45-38
Заказать обратный звонок
Медико-генетический центр
лаборатория молекулярной патологии
Все контакты
 

Генетика и здоровье.
Как наши гены влияют на нашу жизнь.

Близкородственный брак

Что делать чтобы ребенок был здоровым.
Читать дальше

"Толстые" гены

Предрасположенность к полноте. Приговор или признак малодушия.
Читать дальше

Загадки наследственности

Что мы можем получить от своих предков.
Читать дальше

Беременность в 40 лет

Заводить ребенка в этом возрасте еще не поздно.

Читать дальше

Немного о замершей беременности

Причины замершей беременности, их профилактика и лечение.
Читать дальше

Гены атеросклероза

6 мутантных генов, определяющих предрасположенность к атеросклерозу.
Читать дальше

Галактоземия

Эта патология связана с наследственным нарушением обмена галактозы.
Читать дальше

Нутригеномика

Когда меняется диета меняется и работа наших генов.
Читать дальше

Антифосфолипидный синдром

Главным и опасным симптомом являются повторяющиеся тромбозы.
Читать дальше
 
Синдром ломкой Х-хромосомы
Синдром ломкой X-хромосомы может встречаться у обоих полов

Синдром ломкой Х-хромосомы

Наследственное Х-сцепленное (связанное с полом) заболевание, возникающее в результате нарушений в гене FMR1 (fragile X mental retardation 1). Синдром характеризуется умственной отсталостью разной степени, нарушением концентрации внимания, речевого развития, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями.

Синдром ломкой X-хромосомы может встречаться у обоих полов, но мужчины страдают этим заболеванием чаще и тяжелее, так как имеют всего одну X-хромосому.

Распространенность заболевания: 1 на 4000 среди мужчин и 1 на 6000 среди женщин.

Что означает «ломкость»
X хромосомы?

"Ломкость" Х-хромосомы заключается в её особом строении.

В ходе цитогенетических исследований было обнаружено, что при введении фолиевой кислоты в клеточную культуру некоторых пациентов с умственной отсталостью в небольшом проценте клеток проявляется так называемая «ломкость»: у длинного плеча одной из X-хромосом, в котором располагается мутировавший ген FMR1, краешек как бы отшнуровывается, повисает на ниточке.

Однако данный метод недостаточно чувствителен и на данный момент редко используется для диагностики синдрома Мартина-Белл.

Генетическая основа этого явления — это увеличение числа тринуклеотидных повторов (то есть увеличение количества нуклеотидов CGG) на длинном плече Х-хромосомы.

У здоровых людей число этих повторов составляет от 6 до 45. Клиническое проявление заболевания наблюдается при числе CGG-повторов свыше 200, что считают “мутацией”. Состояние, когда число CGG-повторов находится в пределах 55-200, называют “премутацией”. У людей с таким количеством CGG-повторов заболевание в типичной форме не проявляется, но высока вероятность того, что оно проявится у их потомков. Это обусловлено возможностью увеличения числа тринуклеотидных повторов во время оогенеза.

«Серой зоной» называют количество повторов от 45 до 54, которая не имеет никакого влияния на здоровье человека, но может приводить к проблемам у будущих поколений, как и в случае премутационного состояния гена.

Клинические признаки синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром Мартина-Белл (FXS) развивается в случае наличия более 200 CGG-повторов в гене FMR1.

Больные с данным синдромом имеют нарушения интеллектуального развития, которые могут заключаться от умеренного отставания в обучении до более серьезных проблем. Первые слова появляются только к 20 месяцу жизни, а сама речь в дальнейшем становится быстрой, сбивчивой и бормочущей.

У мальчиков имеются характерные фенотипические (лицевые) особенности: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа и большие оттопыренные уши.

Поведенческие характеристики могут включать аутизм и аутистическое поведение, гиперактивность, привычка грызть руки и хлопать в ладоши, агрессивность, трудно устанавливаемый зрительный контакт. Патогномоничным признаком в постпубертатном возрасте, который заставляет заподозрить заболевание, является макроорхизм (увеличение размеров яичек) при отсутствии эндокринной патологии.

Другими характерными проявлениями являются гипермобильность суставов, частые отиты, страбизм, пролапс митрального клапана, гастроэзофарингеальный рефлюкс. Клиническая картина может сильно варьировать и из всех перечисленных признаков может присутствовать только один или несколько.

Основные симптомы, наблюдаемые у мужчин, могут присутствовать и у женщин. Однако, женщины часто имеют не такие выраженные интеллектуальные дефекты, умеренные поведенческие проблемы и физические признаки FXS.

Примерно треть женщин с FXS имеют значительное отставание в умственном развитии, остальные же могут иметь умеренное отставание или некоторую неспособность к обучению, эмоциональные, психические проблемы, общее беспокойство и/или социальной тревожности.

Небольшой процент женщин, которые имеют полную мутацию в гене FMR1 не имеют явных признаков интеллектуального, поведенческого или физического отклонения. FXS у этих женщин часто диагностируется только после того, как это заболевание обнаружено у других членов семьи.

Расстройства, связанные
с премутацией (55-200 повторов CGG) в гене FMR1

Первичная недостаточность яичников (FXPOI), ассоциированная с ломкой Х-хромосомой

Первичная недостаточность яичников характеризуется снижением овариального резерва, наступлением менопаузы до 40 лет и повышенным уровнем ФСГ.

Термин «первичная недостаточность яичников» или «преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ) в настоящее время применяется для определения заболевания, которое ранее характеризовалось, как преждевременная менопауза, преждевременная яичниковая недостаточность или вторичный гипо-гонадальный гонадизм. Одним из основных отличительных признаков первичной яичниковой недостаточности является повышение уровня фолликулостимулирующего гормона. Большинство случаев ПНЯ спорадические, частота проявления у женщин с хромосомным набором 46 ХХ составляет в среднем около 1%, при этом доказана тесная связь данного нарушения c возрастом.

Однако Приблизительно 10-15% пациенток с ПНЯ имеют отягощенный семейный анамнез.

В этиологии ПНЯ можно выделить два основных механизма: уменьшение числа (истощение пула) фолликулов и их дисфункцию. Причины, приводящие к развитию ПНЯ, весьма гетерогенны: генетические, ферментативные, аутоиммунные, инфекционно-токсические, ятрогенные, психогенные. В последние годы большое внимание исследователей уделяется молекулярно-генетическим аспектам этой патологии яичников, поскольку выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ. Показано, что изменения в гене FMR1, расположенном на Х-хромосоме (область Xq26-28) существенно увеличивают риск возникновения данной патологии.

Первичная недостаточность яичников, связанная с ломкой хромосомой X (FXPOI), возникает у носителей премутации (55-200 повторов CGG). У женщин со спорадическими формами ПНЯ частота премутации гена FMR1 колеблется от 0,8 до 7,5%, в то время как при семейных формах заболевания она может достигать 13%. Показано, что женщины-носительницы премутации гена FMR1, намного чаще (38%) страдают олигоменореей, в сравнении с популяционными данными (6%).

В данном случае наличия премутационных аллелей (~60 - 200 повторов) у женщины, существует риск увеличения числа повторов (экспансии) у её потомков до полной мутации, который растет с величиной области повторов. Когда число повторов превышает 100, имеется систематический риск экспансии до полной мутации в следующем поколении.

Как правило, материнская премутация гена FMR1 у потомков переходит в полную мутацию, приводя к возникновению синдрома ломкой Х-хромосомы, тогда как отцовская премутация, как правило, стабильна. Во многих FMR1-аллелях содержатся последовательности AGG, разбросанные среди участков повтора CGG. Полагают, что эти AGG образуют «перерывы», которые придают ДНК устойчивость и снижают риск экспансии в следующем поколении. Профиль риска у матерей, не имеющих перерывов AGG, выше, чем у матерей с тем же числом повторов, но имеющих хотя бы один участок AGG, который уменьшает число идущих подряд последовательностей (CGG)n.

Тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS)

Также наличие премутации коррелирует с проявлением связанного с ломкой хромосомой X тремор-атаксического синдрома (FXTAS).

FXTAS – это нейродегенеративное заболевание "старшего" возраста, которое бывает чаще у мужчин, чем у женщин. Первые симптомы заболевания обычно возникают после 50 лет. До появления симптомов FXTAS, у большинства людей не было каких-либо медицинских или неврологических проблем. Женщины составляют лишь небольшую часть больных FXTAS, и их симптомы, как правило, менее серьезны.

Особенности FXTAS включают:

  • Мозжечковая атаксия (проблемы с равновесием);
  • Интенционный тремор (динамические движения появляющиеся или усиливаюшиеся во время каких-то действий, письма, и т.д.,);
  • Потеря памяти (как правило, краткосрочная);
  • Неустойчивость настроения, раздражительность, изменение личности, психиатрические симптомы;
  • Симптомы паркинсонизма (многим таким людям обычно неправильно ставят диагноз болезнь Паркинсона "до диагноза FXTAS);
  • Деменция (многим таким людям обычно неправильно ставят диагноз болезнь Альцгеймера до диагноза FXTAS)
  • Снижение когнитивных функций (снижение математических способностей, способностей к чтению и словесные навыки, понимание)
  • FXTAS прогрессирует с разной скоростью у разных людей.

Генетика и наследование

Как говорилось раннее, в 99% случаев первопричиной FXS является увеличение числа тандемных триплетных повторов CGG в 5′-нетранслируемой области гена FMR1. (Описаны случаи других мутаций в том же гене и его окрестностях, а также мутации в близком гомологе FMR2, дающие похожий фенотип, но так бывает очень редко). У всех людей ген FMR1 содержит тандемные триплетные повторы CGG в 5′-нетранслируемой области. При передаче гена потомству это число может незначительно уменьшаться-увеличиваться: в поколениях этот участок генома как бы «дышит».

Если у женщины в одной из ее X хромосом число повторов превышает 50 (по статистике, такое имеет место в одной на 250 X хромосом, то есть очень часто), возникает риск резкого спонтанного увеличения в клетках-предшественниках ооцитов при мейозе.

Если в результате такого спонтанного увеличения число повторов превысит 200, и именно этот аллель достанется ребенку, то у него этот аллель FMR1 экспрессироваться не будет вовсе.

Если этот ребенок окажется девочкой, то этот эффект делеции может быть в какой-то степени компенсирован работой нормального аллеля на X хромосоме, полученной от отца, особенно при благоприятном паттерне инактивации одной из X хромосом в соматических клетках.

Если же ребенок – мальчик, то у него FXS разовьется во всей своей тяжести.

Экспансия числа повторов проявляется в зависимости от своей степени

Носительство так называемой премутации (числа повторов от 50 до 200) может фенотипически никак не выражаться, так как ген FMR1 все-таки экспрессируется, или, как было описано выше, приводит к FXPOI у женщин репродуктивного возраста и к FXTAS у мужчин и женщин старше 50 лет.

При полной мутации (числе повторов более 200 ген не экспрессируется: на обширную экспансию повторов CGG клеточные системы реагируют метилированием промотора, т.е. вышележащего участка ДНК, где инициируется транскрипция гена. Из-за блокировки промотора ген FMR1 не экспрессируется, белок FMRP не синтезируется; он не выполняет своей функции, так как отсутствует...

... а его отсутствие приводит к развитию FXS.

В норме белок FMRP присутствует в разных органах и тканях, но особенно ярко представлен в нервной системе. Белок FMRP является важнейшим регулятором процессинга мРНК в нервных клетках. Отключение экспрессии FMR1 из-за критического увеличения числа повторов CGGв 5′-нетранслируемой области гена меняет весь профиль синтеза белков в нейронах мозга. На уровне клеточной морфологии это выражается в образовании аномально большого количества дендритных шипиков измененной формы.

Возникая в большом количестве, такие шипики не дают функционально зрелых синапсов; результат – аномальная гиперпластичность нейронных сетей, несовместимая с приемом и переработкой информации из внешнего мира в нормальном, характерном для человека, режиме.

Синдром ломкой X-хромосомы может быть диагностирован по поведению ребенка к концу первого года жизни, но в первые недели и даже месяцы этого сделать, как правило, нельзя, т.е. синдром не «акушерский».

В родословных больных с синдромом ломкой X хромосомы отчетливо прослеживается феномен антиципации. Данный феномен заключается в усугублении клинических проявлений в каждом новом поколении из-за нарастания экспансии тринуклеотидных повторов.

В связи с этим большую клиническую значимость имеет скрининг и диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы.

Кто должен пройти диагностику на
синдром ломкой Х-хромосомы?

Генетический тест, определяющий нарушения в гене FMR1,
необходимо пройти:

  • Пациентам с задержкой развития, интеллектуальной недостаточностью неизвестной этиологии или аутизмом, и их родственникам;
  • Женщинам с нарушениями репродуктивной функции, ассоциированные с повышенным уровнем ФСГ, олигоменореей;
  • Пациентам с тремором и мозжечковой атаксией в пожилом возрасте;
  • Пациентам, у родственников которых наблюдались нарушения в гене FMR1.

Как проводится тестирование на синдром
ломкой Х-хромосомы

Основным методом в диагностике FXS, FX-TAS и FX-POI, а также для выявления риска экспансии повторов до полноий мутации в следующем поколении у пациентов с премутациеий используют полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с детекцией полученных продуктов на капиллярном электрофорезе.

Анализ обеспечивает выявление премутации путем точного определения размеров аллелеий до 200 повторов CGG и идентификацию полномутационных аллелей CGG как у мужчин, так и у женщин, а также позволяет идентифицировать AGG перерывы. Условия проведения данного теста указаны здесь

Основные принципы
диагностики

Геноспецифичная ПЦР

CGG RP PCR


Примеры полученных
данных

Электрофореграммы панели ВОЗ для определения синдрома ломкой Х- хромосомы (NIBSC #08- 158)

Электрофореграмма, демонстрирующая наличие AGG перерывов на аллеях 30 и 60 CGG

Зачем диагностировать этот
синдром, если он не лечится?

С точки зрения репродуктивной медицины, очень важно уметь прогнозировать рождение новых детей с FXS. Теперь это возможно!

С точки зрения коррекционной практики, работу с такими детьми можно усовершенствовать: совсем недавно в США завершились клинические испытания препаратов, позволяющих смягчить ряд симптомов, в частности, улучшить социализацию (Hagermanetal., 2012).


Почему надо скринировать беременных (на как можно более ранних стадиях), а не новорожденных (в развитых странах тестирование на риск развития FXS у потомства уже включено во многие программы ведения беременности)?

Во-первых, потому, что, если детектировать премутацию у потенциальной роженицы, еще можно сделать так, чтобы «больная» хромосома вообще не досталась ребенку (у женщины две X-хромосомы, она может передать ребенку «здоровую»).

Для этого существует ЭКО (либо перинатальная диагностика на ранних сроках, при неудачном раскладе можно прервать беременность).


Women tested (n= 14,334)

Normal allele size
(<50 CGG repeats)
(n= 14,127)

Premutation
(50 -199)
(n= 204)

Full mutation
(>200)
(n= 3)

Pregnancies (n= 193)

Amniocentesis/chorionic villus sampling
(n= 177)

Normal
fetal allele

(n= 87)

Premutation
fetal allele

(n= 85)

Fully mutated
fetal allele

(n= 5)

H. Toledano-Alhadefetal., AmJHumGenet 69:351–360, 2001


Во-вторых, с точки зрения методов молекулярной биологии с их ограничениями, детектировать премутацию проще и надежнее, чем полную мутацию. Премутация лучше детектируется с помощью ПЦ, в то время как полная мутация >500 повторов может не дать ПЦР-продукта (у девочки с полной мутацией в одной из X-хромосом картинка может выглядеть, как будто у нее в двух хромосомах одинаковое нормальное число повторов; сравните третий и шестой образец на схеме электрофореза):


Number of CGG repeats

Что делать после получения
результатов?

По результатам ДНК-диагностики необходима консультация врача-генетика. Врач-генетик сможет правильно интерпретировать полученные результаты и составить план дальнейшего ведения пациента.

В случае выявления бессимптомного носительства нарушений в гене FMR1, будут обсуждены вопросы планирования семьи и современные возможности рождения здорового ребенка.

Остались вопросы? Звоните нам по телефону федеральной горячей линии 8-800-333-45-38 или обращайтесь к нашим партнерам.

Центральный офис МГЦ «Геномед»:

115093, г. Москва, Подольское шоссе,
дом 8, корпус 5 (метро Тульская)
График работы:
Пн.-Пт.: 8.00 – 19.00
Сб.: 8.00 – 17.00
Вс.: 8.00 – 15.00
Лицензия № ЛО-50-01-009532 от 20 марта 2018 г Государственная регистрация ООО «Геномед» (ЕГРЮЛ) от 06.12.2007 Квитанция на оплату, вышестоящие огранизации
Правила предоставления платных мед. услуг.
Отзывы График приема граждан Вакансии
8 (495) 660-83-77
Обратный звонок

Яндекс.Метрика
© 2019 - Геномед - медико-генетический центр