В современном обществе значение семьи может терять свою ценность. Ориентированные на успех и максимальную мобильность люди забывают, что сами на свет появились только благодаря семье. Да и почти наверняка каждый человек хоть раз, да задумывается о потомках.
Действительно, рождение ребенка является событием для любой пары. Его ждут весь долгий период вынашивания, разыскивают игрушки и переживают, если вдруг у него возникают проблемы со здоровьем. Однако в некоторых случаях такое, казалось бы, близкое счастье становится недостижимой мечтой. Речь идет о случаях, когда пара узнает о страшном диагнозе – бесплодии.
Статистика бесстрастно сообщает, что в настоящее время отмечается рост числа бездетных пар. Несмотря на нахождение в детородном возрасте и желание зачать дитя, в силу разных причин они не могут этого сделать. Примерно в 15% от общего числа пар дети не появляются.
Те же статистические исследования указывают на некоторые причины, по которым у семьи не может быть детей. С наибольшей частотой это оказываются особенности женщины – порядка 35; в 30-50 процентах случаев наблюдается бесплодие у мужчины. В 20% случаев отмечается бесплодие обоих партнеров. Оставшуюся часть случаев не удается точно объяснить. Приведенное распределение частот может отличаться в разных исследованиях.
Для установления точных причин бесплодия обычно производится комплексное обследование партнеров, которое включает гинекологическую проверку, исследование эндокринологических и андрологических показателей. Также важным элементом обследования является генетическая диагностика, поскольку она позволяет получить точные данные о потенциально влияющих на фертильность особенностях наследственного материала.
Женское бесплодие
Одним из решающих факторов, вызывающих бесплодие у женщин, являются гормональные нарушения, возникающие по различным причинам. К примеру, это может быть высокий уровень андрогенов, вызванный кистой яичников. Проблемы с контролем веса тела (в частности, резкие колебания массы за небольшие интервалы времени), высокие нагрузки, отклонения в функционировании щитовидной железы также могут негативно влиять на способность к деторождению.
Менее часто причиной бесплодия становится появление опухолей либо прием определенных медикаментов. Примерно в трети случаев диагностируется полное отсутствие или частичная утрата фаллопиевых труб. Вероятность иных нарушений строения половой системы значительно меньше. Также в некоторых случаях в шейке матки происходит выработка антител, уничтожающих мужскую сперму.
|
Комплексное обследование "Репродуктивное здоровье женщины включает следующие обследования, мутации в генах фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR), Мутации в генах фибриногена, протромбина, фактора Лейдена, Мутации в генах АСЕ и AGT, типирование по трем генам HLA II класса, определение резус-фактора (по генотипу), включая гетерозиготное носительство, Анализ кариотипа, осмотр и консультацию врача-гинеколога, консультацию врача-генентика. |
Основные генетические причины бесплодия у женщин
1. Синдром Ульриха-Тернера (он же синдром Нуан). При этом заболевании общий набор симптомов частично совпадает с признаками синдрома Шерешевского-Тернера. Как правило, у женщин из-за первичной недостаточности функции яичников теряется возможность деторождения. Заболевание носит аутосомно-доминантный характер, часто проявляется в наследственной форме, но может возникать и спорадически.
2. Синдром трисомии Х может вызывать недостаточность функции яичников. Кроме того, возрастает внутриутробная смертность.
3. Примерно по 0,7%, 1% и 0,4% случаев приходится на гоносомальный мозаицизм, реципрокные транслокации и робертсоновские транслокации.
Основные генетические причины бесплодия у мужчин
В процессе зачатия наследственный материал от отца доставляется к яйцеклетке за счет движения сперматозоидов. Различные нарушения, оказывающие влияние на выработку нормальных подвижных сперматозоидов, и приводят к патологическим проблемам с фертильностью. В норме для гарантированной репродуктивной способности требуется, чтобы в каждом миллилитре спермы содержалось бы не менее 20 миллионов сперматозоидов. При этом 30% из них должны быть морфологически нормальными, а 50% - обладать достаточной подвижностью.
Нарушения процесса созревания сперматозоидов провоцируют некоторые заболевания, такие как варикоз семявыносящего протока, эпидермальный протит, гормональные нарушения. Достаточно велика роль внешних факторов, опухолей и крипторхизма.
Непроходимость семявыносящего протока наблюдается примерно у 4 процентов бесплодных мужчин. При этом частота хромосомных нарушений составляет порядка 2 процентов (если рассматривать выборку по людям с бесплодием), что на порядок больше, чем у здоровых мужчин.
Около 5% от общего числа случаев можно объяснить количественными гоносомальными аберрациями. На гоносомальные мозайи приходится около половины процента. Реципрокные и робертсоновские транслокации отвечают еще за 1 и 0,6 процента соответственно.
Для выявления ведущих причин генетического характера, вызывающих развитие мужского бесплодия, необходимо проводить комплексную проверку. В соответствии с полученной информацией принимается решение об использовании той или иной тактики лечения пациента. Кроме проверки делеционных изменений локуса AZF производится определение повторов кодона CAG в гене AR, поскольку он регулирует уровень чувствительности к андрогенам.
Для проведения анализа можно использовать различный материал. Наиболее привычный вариант подразумевает забор пробы венозной крови. Кроме того, можно исследовать и щечный эпителий. При этом специальная подготовка к исследованию, как правило, не нужна.
Обычный порядок действий при анализе мужского бесплодия начинается с андрологического обследования. При обнаружении конгенитальной аплазии семявыносящего потока следующим шагом становится поиск мутаций гена CFTR.
Если обнаружена идиопатическая азооспермия (отсутствие достаточного количества сперматозоидов в эякуляте), в то время как семявыносящий проток присутствует, возможны два варианта. В первом из них необходимо исключить делеции в Y хромосоме (AZF фактор). Во втором случае требуется проведение хромосомного анализа.
Стоит отметить, что чем меньше количество сперматозоидов, тем больше вероятность хромосомной аномалии или нескольких аномалий. По данным статистических исследований, у новорожденного частота хромосомных аномалий равна примерно 0,6 процента. У мужчины с азооспермией этот показатель может доходить до значительных величин в 13-15 процентов, при олигозооспермии уровень аномалий составляет порядка 7-10 процентов.
Примерно в 7% от общего числа случаев мужского бесплодия причиной оказываются микроделеции, локализованные на длинном плече Y хромосомы (это место называется AZF, фактор азооспермии). При этом среди пациентов с азооспермией распространенность таких мутаций равняется 66 процентам. Относительно небольшая область является местом, в котором сконцентрированы отвечающие за процесс сперматогенеза гены.
Для выявления делеции AZF проводится гистологический анализ семенной жидкости при условии остановки созревания сперматозоидов либо при обнаружении незрелых сперматозоидов. Подтвердить наличие делеции можно путем ПЦР 6 маркеров Y-хромосомы, относящихся к областям AZFa, AZFb, AZFc.
В ряде случаев азооспермия формируется вследствие обструкции семявыносящего протока. Если он полностью отсутствует (что возможно при конгенитальной или билатеральной аплазии протока, сокращенно CBAVD), то причиной может быть наличие мутантной копии гена CFTR. Присутствие гомозиготной мутации этого гена также вызывает муковисцидоз (CF). Естественно, развитие аплазии и муковисцидоза определяется различными мутационными изменениями. Так, для CBAVD характерно наличие пары мутаций, одна из которых считается тяжелой (к примеру, Delta F508), а другая легкой. При обнаружении одной из мутаций необходимо выполнить проверку на наличие второго искажения генного материала. Контроль состояния гена CFTR очень важен для искусственного оплодотворения.
Аномалии AZF
Значительная часть случаев мужского бесплодия возникает по причине нарушения тех или иных характеристик эякулята. Поскольку носителями генетического материала являются содержащиеся в нем сперматозоиды, то колебание их количества и структурных характеристик напрямую влияет на способность к оплодотворению. Кроме того, необходимо, чтобы сперматозоиды обладали достаточной подвижностью. В противном случае они просто не смогут добраться до яйцеклетки и зачатия не произойдет.
Азооспермия и олигозооспермия, относящиеся к патологическим изменениям эякулята, возникают вследствие появления отклонений в AZF-локусе. Это место на Y-хромосоме содержит специфические гены, контролирующие нормальный процесс образования и созревания сперматозоидов. Любая мутация в области AZF-локуса способна вызвать серьезные нарушения сперматогенеза.
В локусе выделяется три части, отвечающие за свои функции. Их называют соответственно AZFa, AZFb и AZFc. В настоящее время установлено, какие из генов в этих участках отвечают именно за сперматогенез. При нарушениях генетического набора часть этих участков либо полностью целые регионы могут быть утрачены.
Полная AZF-делеция вызывает тяжелые нарушения сперматогенеза. При этом степень проявления патологий определяется не только размерами потерянного участка, но и его локализацией. Установление места, где произошла делеция, имеет важное прогностическое значение при получении сперматозоидов, особенно если планируется их использование для проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения.
При полном отсутствии локуса AZF или удалении регионов с индексами a/b получение жизнеспособных сперматозоидов в принципе невозможно. Если делеция носит характер AZFb/AZFb+, то причиной азооспермии становятся тяжелые нарушения хода сперматогенеза. В частности, могут оставаться только клетки Сертоли.
При утрате участка AZFc наблюдаются проявления различной тяжести, от олигозооспермии до азооспермии. При этом прогноз можно условно рассматривать как положительный, поскольку у 50-70 процентов таких больных возможно получение сперматозоидов, которые можно использовать в методах искусственного оплодотворения. Если делеции привели к частичной утрате региона AZFc, проявления включают азооспермию, нормозооспермию и все промежуточные варианты.
Влияние прочих факторов
При проведении генетического диагностирования развития по мужскому типу необходимо убедиться в наличии нормального гена SRY. Именно на его долю приходится самое большое количество мутаций, которые связываются с неразвитостью гонад и случаями инверсии пола. Так, если участок хромосомы, где в норме располагается ген SRY, будет утрачен в результате генетической патологии, то даже при мужском наборе хромосом 46XY происходит развитие женского фенотипа. Поэтому необходимо проанализировать структуру AZF-локуса и установить, имеются ли делеции в гене SRY.
Еще одним важным фактором, который оказывает влияние на мужское бесплодие, является нарушение гормональной регуляции сперматогенеза, осуществляемой мужскими половыми гормонами андрогенами. Взаимодействие этих веществ со специальными рецепторами определяет развитие мужских половых признаков. Кроме того, андрогены фактически запускают процесс сперматогенеза в мужском организме.
Отличительной чертой андрогенового рецептора является наличие последовательных повторов цепочки из цитозина, аденина и гуанина (обозначается CAG). При этом ген, в котором кодируется андрогеновый рецептор, располагается в Х-хромосоме. Сами рецепторы находятся в клетках простаты, семенников, нервной системы, коже и других тканях. Уровень чувствительности андрогенового рецептора к тестостерону определяется количеством повторов цепочки CAG в генетическом материале: чем большее количество повторов имеется, тем менее чувствительным окажется рецептор. Соответственно, увеличение количества повторов приводит к росту риска таких патологий, как азооспермия и олигозооспермия.
При помощи комплексного тестирования можно выявить отклонения в мужском генетическом материале, ответственные за появление нарушений на всех важных для оплодотворения этапах. Полученная информация помогает быстро принимать решение о допустимости и необходимости использования вспомогательных репродуктивных методов.
Что может служить основанием для назначения генетического анализа?
Для того чтобы назначение процедуры молекулярно-генетической диагностики было оправдано, необходимо наличие одного или нескольких показаний из следующего списка:
- различные нарушения сперматогенеза, происхождение которых иными методами установить не удалось;
- нарушение сперматогенеза на фоне сохранившейся эндокринной функции яичек;
- диагностическое исследование причин бесплодия;
- необходимость установить возможность использования сперматозоидов для проведения экстракорпорального оплодотворения, выяснение точного терапевтического подхода для этого;
- проверка вероятности наличия наследственных форм рака, если в родословной имеются случаи рака предстательной железы;
- наличие в родословной случаев нарушения репродуктивной функции у мужчин.
Какими могут быть результаты тестирования? Как в них разобраться?
Обнаруженные в результате диагностики аномалии генетического набора могут указывать на те или иные особенности сперматогенеза. Кроме того, они определяют вероятность положительного исхода при различных способах получения сперматозоидов для оплодотворения искусственным способом.
При делеции AZFa:sY84,sY86 биопсия яичка получает негативный прогноз получения сперматозоидов. Аналогичным образом трактуется обнаружение делеции AZFb: sY127, sY134.
Если зафиксирована делеция AZFc: sY254, sY255, то вероятность получения пригодных для методов искусственного оплодотворения сперматозоидов оценивается как высокая.
Наконец, в генотипе может отсутствовать ген SRY. В таком случае говорят о нарушенной дифференцировке гонад, соответствующей женскому фенотипу.
Важным параметром является число повторов гена AR. В настоящее время считается, что верхняя граница нормы проходит на уровне 23 повторов CAG. В других источниках значения от 20 до 26 повторов считаются нормальными. При превышении этого значения может идти речь о возможности генетической предрасположенности к гормонозависимым нарушениям процесса образования сперматозоидов.
Попытки самостоятельного анализа результатов без наличия соответствующего профильного образования невозможны. Вместо того чтобы пытаться самостоятельно домыслить или разыскать интересующую информацию, рекомендуется обратиться за разъяснениями к специалисту по генетическому консультированию. Он поможет разобраться в тонкостях взаимного влияния отдельных факторов, а также поможет при необходимости принять наиболее разумное и взвешенное решение в любой ситуации.
Важные примечания
Если по результатам тестирования выявлены микроделеции AZFa/AZFb, то шансы на обнаружение сперматозоидов крайне малы. Соответственно, выполнение процедуры по выделению сперматозоидов не рекомендуется.
Все обнаруженные при анализе мужского наследственного материала нарушения, находящиеся на Y-хромосоме, не будут переданы по женской линии. А вот в случае применения вспомогательных репродуктивных метолов каждый мальчик получит копию соответствующих генетических изменений.
Если в генотипе отца обнаружены микроделеции с локализацией в Y-хромосоме, то родившиеся в результате ИКСИ (интрацитоплазматической инъекции сперматозоида, метод искусственного оплодотворения) мальчики обязательно должны проходить наблюдение в диспансере для установления способности к деторождению.
Чтобы распознать характер происхождения делеций в Y-хромосоме (новая мутация или полученная по наследству), необходимо провести молекулярно-генетическую диагностику мужчин из семьи пробанда.
Если число CAG-повторов слишком мало (менее 18), то фиксируется повышенная чувствительность к андрогенам. Также это увеличивает вероятность развития рака простаты.
Слишком большое число повторов CAG (от 38 до 62) вызывает развитие спинобульбарной мышечной атрофии по типу Кеннеди.
Что является генетическими маркерами для анализа наследственного материала мужчины?
Используется два маркера. Одним из них является андрогеновый рецептор (AR), позволяющий установить мутационные изменения числа CAG-повторов.
Вторым маркером является область AZF-локуса. По ней обнаруживаются делеции участков фактора азооспермии, вызывающие нарушения в процессе образования смерматозоидов.
Когда и какие проверки могут назначаться?
Активное исследование различных случаев бесплодия у пар, а также анализ случаев преждевременного прерывания беременности позволил установить связь этих нарушений с особенностями наследственного материала обоих супругов или одного из них.
При этом для проверки наличия нарушений использовались методы молекулярно-генетического анализа и исследование ДНК. В результате было выяснено, что важной причиной невынашивания (в том числе самопроизвольное прерывание беременности на раннем сроке) и бесплодия являются нарушения в хромосомном наборе. При этом может варьироваться как число хромосом, так и их структура. По этой причине проведение анализа кариотипа рекомендуется для обоих супругов при любой форме бесплодия.
В медицинских исследованиях приводятся различные оценки вклада отдельных причин в развитие бесплодия. Однако все сходятся в том, что порядка 50 процентов бесплодных пар на самом деле обусловлены бесплодием мужского организма. При этом от 30 до 50% случаев мужского бесплодия развивается из-за отклонений в генетическом материале. К наиболее тяжелым формам ученые относят олигозооспермию и азооспермию. При сильно выраженных нарушениях в процессе сперматогенеза, приводящих к уменьшению числа сперматозоидов и снижению их способности к оплодотворению рекомендуется проведение диагностики с целью обнаружения микроделеций в области AZF. Ряд мутационных изменений гена CFTR вызывает обструктивную азооспермию или олигозооспермию. Кроме того, подобные нарушения могут привести к развитию у детей муковисцидоза.
Кроме того, в некоторых случаях отмечается большое число совпадений антигенов, относящихся к главному комплексу гистосовместимости (HLA). В таком случае иммунная материнская система может начать неверно распознавать клетки эмбриона, что приводит к росту риска прерывания беременности на ранних этапах развития эмбриона. Если отмечается привычное невынашивание, то оба супруга должны пройти HLA-типирование. Множественные совпадения являются показаниями к иммуноцитотерапии.
Также на протекание беременности оказывает воздействие содержание в крови матери гомоцистеина, повышенная свертываемость крови и склонность к образованию тромбов. Все эти факторы повышают риск невынашивания беременности. Причиной привычного невынашивания могут быть аномалии имплантации и раннего развития зародыша, проблемы с сосудами, инфаркт плаценты и преэклампсия. Поэтому для установления действующего механизма бесплодия полезно провести поиск и анализ полиморфизмов в генах, обеспечивающих кодирование факторов свертывания крови (F2, F5) и некоторых ферментов фолатного цикла (MTRR, MTR, MTHFR).
Гены фолатного цикла также нужно исследовать в том случае, если у плода или новорожденного отмечаются множественные пороки развития. Также при этом обязательно проверяется кариотип зародыша/ребенка.
Из-за резус-конфликта плода и материи у новорожденного может развиваться гипербилирубинемия Повторные беременности при отрицательном резус факторе матери и положительном у плода из-за иммунологической несовместимости могут завершаться гибелью плода в третьем триместре.
Влияние патологических изменений кариотипа (анализ хромосомных аберраций)
К хромосомным аберрациям относятся изменения в структурном строении или количественном составе хромосом. Нарушение репродуктивных функций у женщин при этом может быть обусловлено как аномалиями в половых хромосомах (гоносомах), так и патологиями аутосом. При этом нарушения могут иметь регулярный (то есть проявляются во всех клетках тела) или мозаичный характер (встречаются лишь у определенной части клеток). Нередки случаи, когда хромосомные аномалии обнаруживаются лишь в ооцитах. По данным статистики, даже у здоровой женщины с нормальным кариотипом до одной пятой от числа ооцитов могут иметь различные хромосомные нарушения. В основной своей массе они являются структурными перестройками.
К гоносомным хромосомным аномалиям относятся случаи увеличения числа Х-хромосом (анеуплоидии по Х-хромосоме с кариотипами 47ХХХ, 48ХХХХ и др.), потери Х-хромосомы (как при синдроме Шерешевского-Тернера, кариотип 45Х0), Х-аутосомные транслокации. Кроме того, в эту же группу входят случаи дисгенезии гонад с участием клонов клеток с Y-хромосомой: истинный гермафродитизм, синдром Свайера, смешанная дисгенезия гонад, а также структурные аномалии – микро- и макроделеции, транслокации, инверсии, изохромосомы, кольцевые хромосомы.
К аутосомным хромосомным патологиям относится изменение числа и структуры не половых хромосом – робертсоновские и реципрокные транслокации, инверсии, частичные дупликации и делеции, различные трисомии (к примеру, синдром Дауна). Ряд распространенных версий кариотипа (их еще называют хромосомными гетероморфизмами) способен влиять на вероятность привычного невынашивания беременности.
Отмечается, что при увеличении возраста матери растет число различных хромосомных аберраций в ее ооцитах. Особенно быстро этот процесс идет после достижения 35-летнего возраста.
Насколько надежной является молекулярно-генетическая диагностика? Требуется ли регулярное выполнение тестирования?
В настоящее время проверка генетического материала является одним из самых высокоточных методов исследования. Вероятность получения ложноотрицательного или ложноположительного результата мала по сравнению со многими классическими способами диагностирования. В то же время такие данные обладают ценным качеством: с течением времени они не устаревают. Иными словами, набор генетической информации на протяжении жизни у одного человека остается одинаковым. Поэтому регулярное прохождение молекулярно-генетической проверки вовсе не требуется. А вот повторный анализ результатов спустя какое-то время может принести свои плоды. Ведь исследования не стоят на месте, и ученые вполне могли продвинуться в понимании причин развития той или иной патологии.
Как относиться к отрицательному результату теста? Указывает ли положительный результат на обязательное развитие патологических изменений в организме?
Следует правильно понимать возможные результаты теста. Причем в процессе анализа полученных данных обязательно нужно учитывать особенности патологии, которая связана с конкретной аномалией. В частности, некоторые болезни могут развиваться только в том случае, если в генетическом коде имеется специфическая мутация гена. В таком случае отрицательный результат поиска этой аномалии указывает на нулевой риск развития заболевания. В то же время положительный результат может трактоваться лишь как предрасположенность к патологическим изменениям, которые активизируются только при наличии соответствующего внешнего воздействия. Чтобы не ошибиться в трактовке результатов, рекомендуется воспользоваться услугами генетического консультанта. Он доступно разъяснит влияние обнаруженных мутаций на состояние здоровья и поможет при необходимости составить программу профилактических мероприятий.